M. Whipple

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Definition
Der M. Whipple (Synonym: intestinale Lipodystrophie) ist eine seltene in der Regel langsam verlaufende, chronische⁶ Systemerkrankung, die sich häufig im Dünndarm manifestiert.⁹ Die klassische Symptomtrias umfasst Gelenkbeschwerden, Durchfall und Gewichtsverlust.⁶ Daneben können aber auch viele andere Organe befallen sein.² Dem zugrunde liegt eine bakterielle Infektion mit dem grampositiven nicht säurefesten⁶ Erreger Tropheryma whippelii, der den Akinomyzeten zugeordnet werden kann.² Tropheryma whippelii ist ein ubiquitär vorkommendes Bakterium, seine charakteristische 16S-rRNA wurde erstmals mittels PCR im Abwasser von Kläranlagen nachgewiesen.^5,7

Epidemiologie
Die Erkrankung ist sehr selten. In Deutschland werden pro Jahr nur ca. 30 Fälle neue Fälle diagnostiziert (Inszidenz ca. 0,4/1000000 Einwohner).^2,6 Die Erkrankung manifestiert sich vornehmlich im mittleren Lebensalter (30-60 Jahre),^6,9 es erkranken bevorzugt Männer.^2,6,7 Das Verhältnis m:w beträgt ca. 5-8:1.⁴ Die weiße Rasse ist dabei bevorzugt betroffen.^4,6 Epidemien oder eine direkte Übertragung von Mensch zu Mensch wurden noch nicht beschrieben.⁶

Pathogenese
Ein Defekt der zellulären Immunität wird im Rahmen der Erkrankung eine prädisponierende Rolle zugewiesen.^5,7,8 Dieser führt zwar nicht zwangsläufig zum gehäuften Auftreten anderer Infektionen, macht aber dennoch prädisponierte Patienten für die Erkrankung durch T. whippelii empfänglich.⁶ Ob ein isolierter oder kombinierter Defekt der T-Lymphozyten oder der Plasmazellen vorliegt, ist allerdings noch nicht eindeutig geklärt.⁵ Es fällt auf, dass im Rahmen der Erkrankung die T-Lymphozyten in der Lamina propria und im Blut eine Verringerung des CD4/CD8-Quotienten aufzeigen.⁶ Daneben zeigen Makrophagen von infizierten Patienten eine verminderte intrazelluläre Degranulierung und eine verminderte Phagozytoseaktivität, was für die lange Persistenz der Erreger sprechen könnte.^6,7 Weiterhin fällt auf, dass die Makrophagen vermindert Interleukin 12 produzieren, was zu einer Reduktion der TH-1 Antwort (IL 2, Interferon γ) und zu einer Erhöhung der TH-2 Antwort führt.^6,8

Makroskopie
Makroskopisch ist die intestinale Schleimhaut verdickt¹ und traubenartig umgestaltet,⁴ das Zottenrelief plump,vergröbert⁹ und kolbig aufgequollen.² Die Serosa des Dünndarms ist gerötet, verdickt und fibrosiert.⁴ Es finden sich netzartig formierte, prominente und stark dilatierte (gestaute) Lymphgefäße.⁴ Die mesenterialen Lymphknoten sind oft vergrößert und von grau-gelber Farbe.⁴ Weiterhin fallen bereits schon bei der Endoskopie makroskopisch weißliche kleine Lymphozyten in der Duodenalschleimhaut auf.^1,6

Mikroskopie
Die Lamina propria zeigt eine dichte makrophagenreiche entzündliche Infiltration sowie Lymphangieektasien.⁹ Die Makrophagen enthalten PAS-positive Glykoproteine sogenannte SPC- Zellen (sickle-form particle containing cells).³ Elektronenmikroskopisch finden sich in den Makrophagen Lysosomen, die im Abbau unterschiedlich weit fortgeschrittene stäbchenförmige Bakterien, die mittels PCR Technik als Tropheryma whipplei identifiziert werden können, enthalte.^3,7 Die Bakterien sind elektronenmikroskopisch sehr gut am Aufbau der trilamellären Zellwand erkennbar.⁶
Grundsätzlich können pathognomonische SPC-Zellen in allen Organen gefunden werden.⁴ In floriden Krankheitsphasen sind intakte Whipple-Bakterien auch extrazellulär nachweisbar.⁴ Gelegentlich findet man bei Whipple-Patienten epitheloidzellige Granulome in der Darmschleimhaut aber auch in anderen Organen wie der Niere, Leber, Milz, LK, Lungen und Skelettmuskulatur.⁴ Lymphozyten und Plasmazellen sind gegenüber der Norm deutlich reduziert.⁴ Die Lymphgefäße des Schleimhautstromas und der tieferen Darmschichten sind im Allgemeinen stark dilatiert.⁴

Unter antibiotischer Therapie sind die Bakterien schnell nicht mehr histologisch nachweisbar während die SPC-Zellen noch lange Zeit persistieren können.⁴ Die Rückbildung der histopathologischen Befunde im Dünndarm kann sich über mehrere Monate erstrecken. Eine langsame numerische Reduktion der Zellinfiltrate als auch die qualtiative Veränderungen der PAS- positiven Makrophagen spricht für eine Ausheilung.⁷

Insgesamt gibt es vier Phänotypen PAS- positiver Makrophagen:⁷

• Typ 1 Makrophagen: Sie sind während des aktiven Krankheitsstadiums im Duodenum lokalisiert und enthalten intensiv PAS gefärbte grob granuläre Partikel im Zytoplasma. Die Intensität der Färbung übersteigt die des Schleims in den Becherzellen.⁷

• Typ 2 Makrophagen: Sie stellen jene Zwischenformen dar, die nebeneinander intensiv und blass PAS-gefärbtes und sowohl granuläres als auch scholliges Material im Zytoplasma enthalten. Der Typ 2 ist aus diesen Gründen phänotypisch Zwischen den Typen 1 und 3 einzuordnen.⁷

• Typ 3 Makrophagen: Sie haben nur ein blass PAS-gefärbtes, diffus im Zytoplasma verteiltes scholliges Material. Granuläre Partikel fehlen. Die Intensität der PAS-Färbung ist deutlich schwächer als der Schleim in den Becherzellen.⁷

• Typ 4 Makrophagen: Hier enthalten die schaumzelligen Makrophagen kein PAS-positives Material mehr.⁷

Klinik
Das klinische Bild ist vielgestaltig und wird vom befallenen Organsystem und dem Zeitpunkt der Diagnose bestimmt⁵. Prodomi der Erkrankung umfassen häufig Fieber (45%)² und isolierte Gelenkbeschwerden.¹ Praktisch kann beim Morbus Whipple fast jedes Organ befallen sein.

GI-Trakt
Bei einem intestinalen Befall kommt es hauptsächlich zu Diarrhöe/Steatorrhö (80%),^4,8 uncharakteristische Abdominalschmerzen (60%)² und einem Malabsorptionssyndrom (75%),^2,8 welches mit starkem Gewichtsverlust (90%)^2,3 einhergeht. Der Gewichtsverlust kann 10-15kg/Jahr betragen.⁸ Daneben kann sich ein Aszites entwickeln, der womöglich als Folge der Hypalbunimurie entsteht.^1,5 Periphere Ödeme werden in 30% der Fälle beobachtet.^1,4

Gelenke
Extraintestinale Infektionen umfassen häufig eine enteropathische seronegative Arthritis (60%) und Sakroiliitis (40%) wobei sich die Arthritis oft als Erstmanifestation darstellt und den intestinalen Symptomen um bis zu 10 Jahren voraus gehen kann.³ Die Gelenkbeschwerden treten in der Regel akut-intermittierend auf, können von Gelenk zu Gelenk wandern und beschwerdefreie Intervalle umfassen.⁵ Der Gelenkbefall ist häufig symmetrisch⁵; es sind hauptsächlich die großen¹ und peripheren Gelenke betroffen.⁶ Die Beschwerden zeigen gegenüber einer antirheumatischen Therapie keine Besserung¹ Im Gelenkpunktat zeigt sich das Bild einer Entzündung mit überwiegend polymorphkernigen Leukozyten.^5,8 Mit Hilfe der PCR kann die Diagnose schnell gestellt werden.¹

Lymphknoten
In 15-55% der Fälle⁵ findet sich eine Vergrößerung der peritonealen und intestinalen Lymphknoten. Diese Lymphknotenveränderungen können als große intraabdominelle Raumforderungen imponieren.⁵ Die vergrößerten paraaortalen und retroperitonealen Lymphknoten kommen in der Sondografie entsprechend ihres Fettgehaltes überwiegend echogen zur Darstellung.⁵

Herz
Das Herz ist bei Morbus Whipple ein häufig betroffenes Organ (bei bis zu 40-60% der Patienten)⁵. Häufig findet sich eine kulturnegative Endokarditis⁸ mit Befall der Mitral- und Aortenklappe. Der Klappenbefass kann im schlimmsten Fall zur Klappeninsuffizienz führen und eine operative Sanierung nötig machen.^5,6 Neben dem Endokard kann auch das Perikard betroffen sein.⁵

ZNS
In 10-40% der Fälle kommt es zu einer ZNS –Beteiligung.^5,6 Die Symptome können Gedächnisstörungen,⁶ Ataxie,^3,9 Myoklonien,³ Persönlichkeitsveränderungen,^1,6 ein gestörtes Schlafmuster⁶, Demenz,^1,6 Ataxie,⁶ Nystagmus,⁶ Krampfanfälle,^1,6 Visus- und Hörverlust⁶ und periphere Neuropathie⁶ umfassen. Die Erkrankung des ZNS ist ohne gastrointestinale Beschwerden möglich aber selten.⁵ Bei Patienten mit nachgewiesenem M. Whipple liegt in 70% trotz ausbleibender neurologischer Symptomatik eine Beteiligung des ZNS vor.^5,8 Eine Infektion des Auges einhergehend mit einer Uveitis,^1,6 Retinitis,^1,6 und einer gestörten Okulomotorik³ ist selten und tritt nur in 10% der Fälle auf.^1,6

Lunge
Chronischer unproduktiver Husten, Belastungsdyspnoe und pleurale Schmerzen werden häufig beobachtet. Radiologisch können sich neben Pleuraergüssen und pulmonalen Infiltraten auch vergrößerte mediastinale LK darstellen.^5,6

Haut
Weiterhin kann es zur Hyperpigmentation der Haut an lichtexponierten Stellen⁵ und auch zu schuppenden Exanthemen mit schmutzig grauem Hautkolorit kommen.⁴

Der Morbus Whipple muss nicht zwangsläufig mit einem Befall des Duodenums einhergehen. Es sind mehrere Fälle ohne Befall des GI-Traktes gut dokumentiert.⁶

Labor
Die Laborbefunde entsprechen denen einer chronischen Entzündung⁵ mit einer Erhöhung der BSG und des CRP³. Eine hypochrome mikrozytäre Anämie⁸ (meist als Folge der chronischen Entzündung; sie kann aber auch mit einem Eisenmangel bei okkultem Blutverlust einhergehen, oder Ausdruck eines Folsäure- oder Vit. B12 Mangels im Rahmen der Malabsorption⁵ sein), Leukozytosen, in etwa 20% leichte Eosinophilien, Lymphopenien unterschiedlichen Ausmaßes mit Verschiebung des CD4/CD8-Verhältnisses sowie eine relative Vermehrung der Globuline können in Erscheinung treten.⁴ Weitere häufige Befunde umfassen eine Hypoalbuminurie, Hypoproteinämie, Hypercholesterinämie und ein Mangel an fettlöslichen Vitaminen.⁵ Nicht selten ist eine schwere Thrombozytose zu beachten.⁴ Daneben finden sich noch die klassischen Laborbefunde eines Malabsorptionssyndroms.³

Diagnose
Als Mittel der Wahl zur Diagnostik des M. Whipple dient die Endoskopie des oberen GI Traktes, mit der Möglichkeit der Entnahme multipler Biopsien.⁵ Die Diagnosestellung erfolgt zumeist histologisch,¹ über den Nachweis charakteristischer Makrophagen. Eine PCR bestätigt in der Regel den Verdacht.² Da nicht immer ein kontinuierlicher Befall des Morbus Whipple vorliegen muss und zum Ausschluss eines sampling errors⁷ sollten mindestens an fünf verschiedenen Stellen aus der Pars II und III des Duodenums und des proximalen Jejunums Proben entnommen werden.^5,6
Eine zytologische und molekularbiologische Liquordiagnostik sollte bei einem nachgewiesenen M. Whipple auch unabhängig vom Vorliegen einer neurologischen Symptomatik vor Einleitung einer Therapie durchgeführt werden, da dies therapeutische und prognostische Konsequenzen nach sich zieht.^5,6
Es ist jedoch zu betonen, dass eine negative PCR wie auch eine negative Histologie des Duodenums einen M. Whipple aufgrund der extraintestinalen Manifestationen nicht sicher ausschließt.⁶
Ein Nachweis kann aber auch kulturell und serologisch (noch in experimentellen Stadien⁶ ) erfolgen.
Dies spielt aber aufgrund der erschwerten Anzüchtbarkeit des Erregers und der extrem langen Generationszeit von 18Tagen⁶ in der heutigen Routine noch keine Rolle.²
In einzelnen Instituten wird bereits der PCR Nachweis der Erreger aus Stuhlproben durchgeführt.⁶ Aber auch hier sein erwähnt, dass ein positives Testergebnis noch keine sichere Infektion mit T. whippelii darstellt, da es auch asymptomatische Träger gibt.⁶ Es muss daher immer das positive Ergebnis in Zusammenschau mit der Klink betrachtet werden, und diesem eine histologische Diagnostik folgen.⁶

Folgende Materialien sind für die histologische/zytologische Untersuchung geeignet:⁶

• Duodenalbiopsie
• Gelenkpunktat/-biopsie
• LK-Biopsie
• Herzklappen(OP-Präparat)
• Liqour
• Nativstuhl
• EDTA-Blut (Sensitivität <60%)

Es können auch formalinfixierte und eingebettete Materialien mittels PCR untersucht werden. Die Sensitivität ist allerdings beeinträchtigt.⁶

Differentialdiagnosen
Histologisch ist die Diagnose des M. Whipple eindeutig zu stellen. Klinisch sollte aber folgende Erkrankungen ausgeschlossen werden:

• Mykobakterium avium-intrazellulare (MAI-) Infektionen des Dünndarms bei AIDS Patienten zeigen in der Dünndarmbiopsie auch eine Makrophageninfiltration.³
• Beim Vorliegen chronischer Diarrhoe und Arthritiden müssen eine Colitis ulcerosa und ein Morbus Crohn ausgeschlossen werden.⁵
• Diarrhoe und postenteritische Arthritiden können Folge einer Infektion mit Salmonellen, Shigellen, Yersinien oder Camphylobacter jejuni sein.⁵
• Verdickte Falten der Duodenal- und Jejunalschleimhaut kommen auch bei Sprue zur Darstellung.⁵
• Differentialdiagnostisch muss man bei vergrößerten Lymphknoten auch an ein malignes Lymphom oder an Metastasen eines unbekannten Primärtumors (CUP) denken.⁴
• Ein Morbus Addison sollte beim Bestehen einer Hyperpigmentierung in Kombination mit einer Hypotonie ausgeschlossen werden. Im Gegensatz zum M. Addison liegt beim M. Whipple keine Hyperpigmentation der Schleimhaut vor.⁵

Therapie
Die Therapie erfolgt heutzutage in Form einer Sequenztherapie.⁵ Begonnen wird mit einer initialen parenteralen Gabe von Ceftriaxon (1×2g/d [8] ) für insgesamt 14d,⁹ gefolgt von einer 52-wöchigen oralen Behandlung mit Trimethroprim/Sulfamethoxazol.^5,9 (2×160/800mg/d [8] ) Die Antibiotika sollten gut liquorgängig sein.⁵
Nach Therapiebeginn kommt es meist innerhalb von Tagen bis Wochen zu einer Besserung der Symptomatik. Die Therapiedauer beträgt mindestens 12-18 Monate.³ Bei Immunsupprimierten empfiehlt es sich die Therapie über zwei Jahre durchzuführen.⁵ Sie sollte nur bei negativem Ergebnis der in der PCR,⁵ und bei fehlenden Nachweis von PAS-positiven Makrophagen⁶ abgeschlossen werden. Im Falle eines ZNS Rezidivs unter der Langzeittherapie mit Trimethroprim/Sulfamethoxazol sollte auf Cefixime 400mg/d p.o. gewechselt werden.⁵ Bei therapierefraktärer ZNS Beteiligung wurde in jüngster Zeit auch Rifampicin eingesetzt.⁵ Kann in Einzelfällen der Erreger nicht eliminiert werden ist ein Therapieversuch mit Interferon in Rahmen von Studien möglich.^3,7
Es ist in der Literatur nicht einheitlich formuliert, ob und wenn ja in welchen Zeiträumen eine Duodenalbiopsie erfolgen sollte. Mittermayer et al. empfiehlt Duodenalbiopsien 6 Monate und 1 Jahr nach Therapiebeginn, Dancygier et al. empfiehlt hingegen keine biopischen Kontrollen, eine Untersuchung des Blutbildes wird hier als ausreichend empfunden.

Prognose
Unbehandelt kann die Erkrankung in wenigen Jahren in Folge eines schweren Marasmus (Protein-Energie-Mangelsyndrom) tödlich verlaufen.² Unter einer antibiotischen Langzeittherapie ist die Prognose aber gut² mit Ausnahme der zerebralen Manifestationsformen.⁴

Weiterführende Literatur

1. Tropheryma whipplei infection
   H.J. Freeman; Tropheryma whipplei infection, World Journal of Gastroenterology 2009 May 7; 15(17):2078-2080

2. Morbus Whipple-eine seltene Systemerkrankung
   H. Dancygier, W.Scharnke, Morbus Whipple-eine seltene Systemerkrankung, Aktueller Stand der Diagnostik und Therapie; Praxis 2002; 91:1691-1698 Verlag Hans Huber, Bern 2002

3. Krankheits- und Immunphänomene bei Morbus Whipple
   Schneider T, Zeitz M. Krankheits- und Immunphänomene bei Morbus Whipple. Der Internist. 2003. 44: 184–190.

4. Morbus Whipple Histologische Diagnostik nach der Entdeckung von Tropheryma whippelii
   von Herbay A. Morbus Whipple Histologische Diagnostik nach der Entdeckung von Tropheryma whippelii. Der Pathologe. 2001. 22:82–88.

Weitere Literatur zum Thema

Referenzen

¹ H.J. Freeman; Tropheryma whipplei infection, World Journal of Gastroenterology 2009 May 7; 15(17):2078-2080

² W. Böcker, Pathologie; Elsevier GmbH, München, 4. Auflage 2008

³ Gerd Herold und Mitarbeiter, Innere Medizin 2010

⁴ W.Remmele, Pathologie Bd. 2 Verdauungstrakt, Springer-Verlag Berlin Heidelberg, 2. Auflage 1996

⁵ H. Dancygier, W.Scharnke, Morbus Whipple-eine seltene Systemerkrankung, Aktueller Stand der Diagnostik und Therapie; Praxis 2002; 91:1691-1698 Verlag Hans Huber, Bern 2002

⁶ H. Mittermayer, F. Allerberger; Spektrum der Infektionskrankheiten Diagnostik, Verlauf und zeitgemäße Therapie; Tropheryma whipplei, H. Dusch, M.Altwegg; Band 1 Allgemeine Infektiologie und Krankheitserreger, Spitta Verlag

⁷ A. von Herbay; Morbus Whipple Histologische Diagnostik nach der Entdeckung von Tropheryma whippelii; Der Pathologe; 22:82-88 Springer Verlag 2001

⁸ T. Schneider, M.Zeitz, Krankheits-und Immunphänomene bei M. Whipple; Der Internist; 44:184-190 Springer Verlag 2003

⁹ C.Thomas, Spezielle Pathologie; Schattauer Stuttgart-New York, 1996