Leberzirrhose

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Definition
Der Begriff „Zirrhose“ leitet sich aus dem griechischen „kirrhos“ ab und bedeutet gelbbraun, analog zur brauen Farbe der Leber³. Die Leberzirrhose ist eine histologische Diagnose, die auf drei wesentlichen Kriterien basiert: diffuse Erkrankung mit Ausbildung bindegewebiger Septen¹³, Vorhandensein einer Fibrose und Ersatz des gesunden Lebergewebes durch abnorme knotige Strukturen³¹⁰. Sie ist weiterhin definiert als abnorme Akkumulation extrazellulärer Matrix in der Leber¹¹. Funktionelle Folgen der Erkrankung umfassen Leberinsuffizienz, Portale Hypertension und die Bildung intrahepatischer porto-systemischer Shunts zwischen Portalgefäßen und Lebervenen mit Minderperfusion der Leber¹³.

Einteilung der Leberzirrhose

• Morphologisch: Makro- und Mikronodulär
• Ätiologisch: Viral, alkoholisch, u.a.
• Klinisch: Kompensiert vs. Dekompensiert

Epidemiologie
Die Inzidenz beträgt in Europa und in den USA ca. 250/100000/Jahr¹³. Ein Anstieg der Inzidenz der Leberzirrhose wird in den nächsten Jahren erwartet¹. Gleiches gilt für die Prävalenz der Erkrankung¹. Die Zirrhose ist durch eine schlechte Lebenserwartung geprägt und gilt als einer der führenden Ursachen für Morbidität und Mortalität: In den Vereinigten Staaten steht sie an der 12. Stelle der häufigsten Todesursachen (9.5/100 000 Personen)¹. Es werden noch höhere Zahlen in Asien und Afrika angenommen¹. Männer sind doppelt so häufig betroffen wie Frauen¹³.

Ätiologie
Die Gründe für die Entstehung einer Leberzirrhose lassen sich grob in drei große Gruppen unterteilen: (1) hepatozellulär, (2) biliär und (3) vaskulär [3]. Bei manchen Patienten bestehen Komorbiditäten bei der Entwicklung der Leberzirrhose⁴. Bei ca. 20% aller Patienten bleibt die Ursache jedoch ungeklärt, diese Form der Leberzirrhose wird auch als kryptogene Zirrhose bezeichnet [4]. Ein Grossteil dieser Fälle (ca. 80%) beruht nach epidemiologischen Untersuchungen offenbar auf einer sog. nicht-alkoholischen Fettlebererkrankung, die im Rahmen der Glukosetoleranzstörung bei Adipositas bzw. Diabetes mellitus (Typ 2) auftritt.

n Deutschland sind etwa 1/2 – 2/3 aller Leberzirrhosen durch chronischen Alkoholabusus verursacht, gefolgt von der chronischen Virushepatitis (HCV>HBV), idiopathischen biliären Erkrankungen (primär sklerosierende Cholangitis, primär biliäre Zirrhose), der genetischen Hämochromatose, dem alpha1-Antitryspinmangel, dem Morbus Wilson und anderen selteneren hereditären Ursachen (z.B. Galaktosämie, hereditäre Fruktoseintoleranz, Glykogenosen) [9]. Auf vaskulärer Seite kommt insbesondere dem Budd-Chiari-Syndrom eine Bedeutung zu, während eine chronische Rechtsherzinsuffizienz meist nicht zu einer “Cirrhose cardiaque” führt. Grundsätzlich sollte an die Koexistenz mehrerer Ursachen gedacht werden [9].

Hepatische Erkrankungen	Informationen
Virale Hepatitis z.B.: HBV/HCV/HDV	Häufige Ursache (45% aller Zirrhosen in den Industrieländern13 ) für die Entstehung einer Leberzirrhose35. HBV und HCV sind die einzigen Hepatitiden, die zu einer Leberzirrhose führen3. Patienten mit einer viralen Hepatitis können weiterhin eine Vaskulitis und eine Kyroglobulinämie entwickeln3.
Autoimmunerkrankungen z.B.: Autoimmunhepatitis35	Frauen sind hier häufiger betroffen als Männer3. Die Erkrankung ist oft mit anderen Autoimmunerkrankungen (Thyroiditis, Polyarthritis, u. a.) vergesellschaftet3.
Metabolische Erkrankungen z.B.: (1) Alkoholische Fettleber, (2) Hämochromatose, (3) Morbus Wilson5, (4) A1-AT-Mangel	zu(1). Die alkoholische Fettleber ist neben der viralen Hepatitis die häufige Ursache der Leberzirrhose45 (ca. 50% aller Zirrhosen in den Industrieländern13 ). Der Alkoholkonsum über einen Zeitraum von >5 Jahren kann zur Leberschädigung führen, die kritische Dosis ist dabei variabel, mehr als 60g/d gelten jedoch als schädlich3. Dennoch entwickeln nur ca. 10% der Patienten mit Alkoholmissbrauch eine Lebererkrankung3. Die alkoholische Fettleber ist komplett reversibel3. Zu(2): Die Hämochromatose zählt zu den häufigsten Erbkrankheiten der weißen Bevölkerung3. Neben der Leber kommt es zusätzlich zu einer Eisenablagerung in anderen Organen (z.B.: Haut) und zu einer erhöhten Eisenresorption aus dem Darm3. Ursache der Erkrankung ist bei bis zu 85% der Patienten eine Punktmutation (C282Y) auf dem HFE-Gen3. Die Erkrankung macht ca. 5-10% aller Zirrhosen aus5. Ein Screening von Familienangehörigen sollte bei Erkrankten in Erwägung gezogen werden3. Zu(3): Beim Morbus Wilson kommt es zu einer überschüssigen Akkumulation von Kupfer in der Leber und des ZNS3. Zu(4): Beim A1-AT(Alpha-1-Antitrypsinmangel5 ) ist die Aktivität von Trypsin und anderen proteolytischen Enzymen gehemmt3. Neben Leberschäden entwickeln die Patienten ein Lungenemphysem, eine Pankreasfibrose und eine Glomerulonephritis3.
NASH	Die NASH wird als Ursache der chronischen Lebererkrankung immer häufiger (5-10% aller Zirrhosen, Tendenz steigend)5 und ist histologisch durch eine Steatose (Fett in den Hepatozyten) und Entzündungszellen gekennzeichnet3.
Drugs and toxines35 wie Isozianid, Methyldopa, Amiodaron, MTX, Phenothiazin, Östrogene, anabole Steroide und Zytostatika3	Diese Medikamente verursachen eine Vielzahl von Leberveränderungen, einschließlich Leberzellschäden3.

Cholestatische Erkrankungen	Informationen
Biliäre Obstruktion	Eine langjährige Gallenwegsobstruktion jeglicher Ätiologie (z.B.: Gallensteine, Verengungen, Zystische Fibrose5, kongenitale biliäre Zysten5 oder Parasitenbefall) führt zu einer progressiven Lebererkrankung und endet in einer Leberzirrhose3. (Ca. 5-10% aller Zirrhosen5. )
PBC	Die PBC führt zur Schädigung der kleinen intrahepatischen Gallenwege3. Die Ätiologie ist nicht sicher geklärt, Frauen sind bis zu 9x häufiger betroffen3.
PSC	Erkennbar sind fibrotische Strikturen der extra- und intrahepatischen Gallenwege3. Ca. 75% der Patienten haben zusätzlich eine Colitis ulcerosa, 15% ein Gallengangskarzinom3.

Venöse Obstruktion	Informationen
Venöse Verschlusskrankheit35	Zu einer Obstruktion kleiner intrahepatischer Venen kann es u.a. nach einer Knochenmarkstransplantationen, GvHR(Graft-vs.-Host-Reaktion), Gabe zytotoxischer Medikamente und Radiatio kommen3.
Budd-Chiari Syndrom	Hierbei handelt es sich um eine Obstruktion der Lebervenen und der angrenzenden unteren Hohlvene aufgrund von Thrombosen3.
Herzinsuffizienz	Bei einer schweren Herzinsuffizienz kann es zu einer funktional venösen Stauung kommen3.
Konstriktive Perikarditis	Bei ausbleibender Therapie der konstriktiven Perikarditis kommt es zum progressiven Leberversagen und Entwicklung einer Zirrhose3.

Pathogenese
Nach Kontakt mit einer schädigenden Noxe (Toxine oder hepatotrope Viren) kommt es in der Leber zu einer akuten inflammatorischen Reaktion¹¹. Der hepatozelluläre Stress führt zum einen zur Aktivierung von Kupffer-Zellen, zum anderen zur Freisetzung von Chemokinen¹¹. NK- und Kupffer-Zellen führen daraufhin zur Freisetzung proinflammatorischer Zytokine wie z. B. IFN-γ und später TNF-α¹¹. Durch die Entzündung, die so lange bestehen bleibt wie die schädigende Noxe einwirkt, kommt es zum Zelluntergang (Zellnekrose und Schäden der extrazellulären Matrix)¹¹. Es folgen Gewebereparaturmechanismen, in denen die toten Zellen durch normales Gewebe ersetzt werden¹¹. Hierbei kommt es zur Regeneration von spezialisierten Zellen, entweder durch Proliferation von überlebenden Zellen oder durch Generierung aus Stammzellen, weiterhin zur Bildung eines Granulationsgewebes, zu einer Gewebe-Remodellierung und Narbenbildung¹¹. Damit ähneln die Prozesse der Leberreparatur denen der Wundheilung¹¹.

Die ersten Schritte in der Entstehung der Leberzirrhose umfassen einen Prozess, der als Leberfibrogenese bezeichnet wird und der mit einer deutlichen Zunahme der extrazellulären Matrix einher geht⁷. Hierbei kommt es zu einer Aktivierung der im Dissé- Raum zwischen Sinusoiden und Hepatozyten gelegenen Ito-Zellen (Fat storing cells, perisinusoidale Lipozyten,Vitamin A speichernde Zellen)⁷. Diese erfolgt durch Zytokine und nicht-peptidale Mediatoren, die überwiegend von Kupffer- und Endothelzellen (Wachstumsfaktoren) sowie von geschädigten Hepatozyten (Azetaldehyd, Sauerstoffradikale) freigesetzt werden⁷. Die Aktivierung führt zum einen zu einer Proliferation, zum anderen zu einer Transformation der Ito-Zellen, die sich in einem myofibroblastären Phänotyp und einem Verlust der Vitamin-A-Deposition äußert⁷. Diese produzieren in hohem Maße extrazelluläre Matrixbestandteile sowie fibrogene und antifibrolytische Zytokine, die ihrerseits eine Kaskade von Reaktionen auf zellulärer und biochemischer Ebene auslösen⁷.
Der fibrotische Parenchymumbau beruht nur z. T. auf einer Reduktion der Hepatozytenzahl⁷. Bedeutsam sind v. a. sinusoidale bzw. perisinusoidale Veränderungen⁷. In einer zirrhotisch umgebauten Leber findet man im perisinusoidalen Raum massive Ansammlungen von extrazellulärer Matrix, diese sich unterhalb des sinusoidalen Endothels zu einer sogenannten Pseudomembran verdichten⁷. Folge ist der Verlust der in einer normalen Leber vorhandenen Fenestrierung des sinusoidalen Endothels⁷. Dieser Vorgang führt zu einer erheblich verlängerten Transit- bzw. Diffusionsstrecke zwischen Blut und Hepatozyten, verbunden mit Störungen der Clearance v. a. makromolekularer Substanzen⁷. Außerdem erhöht die Kapillarisierung der Sinusoide den Flusswiderstand innerhalb der Leber und trägt damit zur Entwicklung der portalen Hypertension bei⁷.
Weiterhin kommt es zur Ablagerung bindegewebiger Septen im Bereich von Leberzellnekrosen, die sich im Anfangsstadium oft in der Nähe der Portal- bzw. Zentralvenen befinden³, als auch die Entstehung sog. Kurzschlussgefäße, die zu einem intrahepatischen portosystemischen Shunt führen⁷¹¹. Mit dem Fortschreiten der Erkrankung werden diese bindegewebigen Stränge unter Einbeziehung einzelner Leberzellen breiter und dichter³. Im späten Stadium der Leberfibrose kommt es dann zu einer gestörten Leberarchitektur mit Ausbildung von Regeneratknoten¹⁷¹¹. Diese Inseln oder Knötchen werden als „Pseudolobuli“ bezeichnet, da die normale lobäre Architektur des Organs bereits aufgehoben ist³. Je nach Größe des Defektes unterscheidet man eine großknotig-makronoduläre (> 3mm) von einer kleinknotig-mirkonodulären Zirrhose (<3mm)³⁷¹³. Auch Mischformen kommen vor (mikromakronodulär)⁷¹³. Die Portalfelder sind zunehmend verbreitert und fibrosiert⁷. In unterschiedlichem Ausmaß findet man Gallengangproliferate, myofibromatöse Gefäßwandproliferate und Lymphangiektasien⁷¹¹.

In der Regel reicht weniger als die Hälfte des gesunden Leberparenchyms aus, um die Stoffwechsel- und Sekretionsleistungen des Organs zu gewährleisten⁷. Bei den meisten Patienten mit Symptomen sind ca. 80-90% des Leberparenchyms zerstört, und es kann ein klinisch manifestes Leberversagen in Erscheinung treten⁵. Zudem besitzt die Leber eine hohe Regenerationsfähigkeit (Prometheus-Effekt)⁷. Diese regenerative Kapazität ermöglicht generell eine vollständige Wiederherstellung der Organfunktion nach akuten, mäßiggradigen Schädigungen¹¹. Chronische Schädigungen heilen hingegen nicht so gut, so dass die Fibrose als Hauptkomplikation vieler chronischer Lebererkrankungen angesehen werden kann¹¹.
Unter formalen Aspekten kann man morphologisch zwischen portaler, perisinusoidaler, läppchenzentraler (zentral-perizellulär, perivenulär) und periportaler (läppchen-peripher) Fibrose unterscheiden⁷. Die Art der Fibrose ist abhängig von der Intensität und Dauer der Parenchymschädigung⁷.
Die Zirrhose ist das Endstadium einer Vielzahl von chronischen Lebererkrankungen, und in den fortgeschrittenen Stadien im Gegensatz zur Fibrose³⁵ irreversibel¹⁷¹¹.

Makroskopie
Erkennbar ist im Endstadium der Zirrhose meist eine knotige Schrumpfung und bindegewebige Verhärtung der Leber¹⁰. Diese ist im linken Leberlappen früher und stärker ausgeprägt als im rechten¹⁰. Die Organkapsel ist gewöhnlich grauweiß verdickt, und grob gefeldert, die Parenchymherde auf der Ober- bzw. Schnittfläche imponieren unterschiedlich groß mit dazwischen liegenden meist reichlichen Faserzügen und Narbenfelder¹⁰. Die Konsistenz des Organs ist entsprechend derb, nur im Bereich umfangreicher Nekrosen finden sich Aufweichungen¹⁰. Die Farbe des Parenchyms richtet sich wesentlich nach seinem Fettgehalt, gegebenfalls nach dem Ausmaß der Galleretention, die des Mesenchyms nach seiner Vaskularisierung¹⁰.

Die Leberzirrhose als irreversiblen Zustand und Endstadium ursächlich verschiedener chronischer Lebererkrankungen ist durch charakteristische makroskopische und histologische Leberveränderungen morphologisch definiert⁷.

• Mikronodulärer (kleinknotiger) Zirrhosetyp: Makroskopisch finden sich recht gleichmäßige Knoten mit einem Durchmesser bis zu 3mm, die von schmalen Bindegewebssepten umgeben sind¹². Die Knoten zeigen histologisch keinen Läppchenbau und enthalten keine Zentralvenen¹². Histologisch finden sich in den Septen häufig mononukleäre Zellen (Lymphozyten, Histiozyten) und proliferierende Galleduktuli¹². Tritt eine Schädigung gleichmäßig, kräftig und anhaltend in Erscheinung, resultiert infolge stetigen Epithelschwundes, unterdrückter Regeneration und gleichmäßiger Bindegewebswucherung die atrophische, feinknotige, regenerationsarme und bindegewebsreiche Zirrhose¹⁰.
• Makronodulärer (großknotiger) Zirrhosetyp: Hier finden sich unregelmäßige bis mehrere Zentimeter große Knoten, die sowohl Portalfelder als auch efferente Venen enthalten und von breiten irregulären Bindegewebssepten und Narbenfeldern (Folge ausgedehnter Nekrosen) umgeben werden¹². Treten Schädigungen schubweise in Erscheinung, bildet sich eher eine hypertrophische, grobherdige, faserarme und regenerationsreiche Zirrhose¹⁰.
• Mischtyp (mikro-makronodulär): Dieser Typ liegt bei wechselnder Knotengröße vor¹². Ein Übergang von mirko- zur makronodulärer Zirrhose und umgekehrt ist durch eine kontinuierliche Regeneration und Vergrößerung von kleinen und durch Zerschichtung von großen Knoten möglich¹².

Histologie
Die Histologie bietet Informationen über die Ätiologie¹¹, das Stadium der Erkrankung und Grad der Entzündung¹. Laut der amerikanischen Gesellschaft zum Studium des Liver Disease (AASLD), hat die Leberbiopsie eine wichtige Rolle in der Diagnose, Beurteilung der Prognose, Unterstützung bei therapeutischen Entscheidungen und Verstärkung der Compliance des Patienten¹.

Die Leberzirrhose ist das Resultat von Epithelnekrosen, Bindegewebswucherungen und Regenerationsprozessen und führt zur Aufhebung der Läppchenstruktur¹⁰. Folgende Charakteristika sind histologisch nachweisbar:

• Nekrosen: Folgende Nekroseformen können im Rahmen der Leberzirrhose unterschieden werden: Mottenfraßnekrosen (vor allem bei der chronischen Hepatitis), Brückennekrosen (straßenförmige Parenchymausfälle, die Zentralvenen und Portalfelder verbinden) und unterschiedlich verteilte, intraparenchymale Einzel- und Gruppennekrosen¹⁰. Die Schädigungsmuster können durch Primärnoxen (Erreger, Toxine, Metaboliten) oder durch ihre Folgeerscheinung (Reaktion des Immunsystems) ausgelöst, gefördert und unterhalten werden¹⁰.
• Portozentrale Kurzschlüsse: Durch nekrosebedingte Kurzschlüsse gelangt das Blut unmittelbar von der Portalregion in die Lebervenen¹⁰. Den betroffenen Azini wird damit das Blut entzogen was eine schlechtere Gewebeversorgung und damit einen erneuten Gewebeuntergang nach sich zieht¹⁰.
• Faservermehrung: Noxen, Entzündung und verschiedene Mediatoren führen zu einer Faserneubildung und unterhalten diese im Verlauf¹⁰. Verantwortlich sind in erster Linie aktivierte, funktionell transformierte Parasinusoidalzellen, die sich mit Hilfe von sm-Aktinantikörpern darstellen lassen¹⁰. Sie sind sowohl Quelle der extrazellulären Matrixbildung, als auch der Faserneubildung¹⁰.

• Regeneration: Im Rahmen der Regeneration kann es zur Ausbildung von Regeneratknoten und damit zur sekundären Vermehrung funktionsfähigen Paenchyms kommen¹⁰. Aufgrund der schlechten intrahepatischen Durchblutungssituation führen die Regenerationsprozesse meist jedoch nicht ausreichend zur Parenchymvermehrung, so dass in der Mehrzahl der Fälle von einer atrophen Zirrhose ausgegangen werden muss¹⁰.

Histologisch unterscheidet man aktive (progredienten) und inaktive (stationären) Leberzirrhosen⁷¹². Erstere sind histologisch durch Parenchymnekrosen und entzündliche Infiltrate unterschiedlicher Expressivität charakterisiert⁷¹². Der histologische Befund erlaubt bei aktiven Zirrhosen durchaus auch Hinweise auf die zugrunde liegenden ätiologischen Faktoren⁷¹¹¹². Nekrosen die periportal lokalisiert sind, weisen auf eine erregerbedingte oder eine autoimmune Genese hin⁷. Eine perizelluläre Fibrose der zentralvenennahen oder periportalen Hepatozyten spricht für eine nutritiv-toxische Genese oder für eine primäre Stoffwechselstörung (Hämochromatose)⁷. Bei inaktiven Zirrhosen ist eine ätiologische Klassifikation morphologisch meist nicht mehr möglich¹².
Es findet sich eine hohe Zellularität in den Septen der fibrotischen Leber¹¹. Demgegenüber sind in den Septen der zirrhotischen Leber nur sehr wenige Zellen nachweisbar, was ein Grund dafür sein könnte, dass diese nicht oder nur unvollständig abgebaut werden können¹¹.

Weitere histologische Charakteristika

• Pseudogallengänge: In frühen Zirrhosestadien finden sich neugebildete Gallengänge, die sich mit den für Gangepithel spezifischen Zytokeratinen CK7 und CK19 darstellen lassen¹⁰. In den Randzonen ehemaliger Portalfelder und in lockeren Parenchymnarben finden sich dagegen kleinste Gruppen tubulär umgeordneten Restparenchyms, die auch als Pseudogallengänge bezeichnet werden, und die ihre Herkunft aufgrund ihrer zytologischen Feinstrukturen und ihrer positiven Reaktion für hepatozyten-spezifisches CK 8 und CK 18 aus Leberzellen erkennen lassen¹⁰.
• Parenchym-Bindegewebsgrenze: Sie sind in ruhenden Umbauherden scharf gezogen, in progredienten Herden hingegen aufgehoben oder verwaschen¹⁰. Im Bindegewebe finden sich unter anderem Infiltrate aus Lymphozyten und Makrophagen, gemischt mit Plasmazellen und einigen neutrophilen und eosinophilen Leukozyten¹⁰. Mit dem Fortschreiten der Umbauzonen finden häufen sie sich, greifen auf das Parenchym über und führen so zum Bild der sogenannten Mottenfraßnekrosen¹⁰. Sie sind als Indiz der Progredienz höchst bedeutsam¹⁰.
• Parenchyminseln: Überwiegend liegen die Leberzellen unregelmäßig, netzartig und ohne bestimmte Ausrichtung beisammen, mitunter sind sie auch tubulär bzw. zu überlangen Balken zusammengefügt, denen dann meist überlange und nicht vernetzte Sinusoide oder Kapillaren parallel folgen¹⁰. Die Hepatozyten sind je nach den lokalen Durchblutungsverhältnissen unterschiedlich gestaltet, teils ausgesprochen groß und glykogenreich, teils ödematös gebläht, teil klein, basophil oder auch atrophisch¹⁰. Häufig sind die Leberzellen herdförmig oder diffus verfettet¹⁰.
• Cholestasen: Sie finden sich am häufigsten im Endstadium als Zeichen der dekompensierten Leberzellfunkton¹⁰. In diesem Zustand finden sich überwiegend intraepitheliale Galletropfen, allenfalls auch Zylinder innerhalb der Canaliculi, während Galleausgüsse in Ductuli oder größeren intrahepatischen Gängen eher auf eine Abklemmung vorgeschalteter Gangstrukturen hindeuten¹⁰.
• Regenerationsimpulse: Sie äußern sich neben hepatozellulären Tubuli, mitunter in kleinen Knoten neugebildeten Parenchyms innerhalb der vorgebildeten Epithelinseln¹⁰. Areale, in denen eine ungehinderte Regeneration möglich ist, enthalten gleichförmig gestaltete, gewöhnlich kleine Leberzellen mit homogenen diploiden Kernmuster¹⁰.

Die histologische Begutachtung sollte weite Teile des Organs umfassen, da lokalisierte Defekte z.B.: im Rahmen einer FNH noch keine Zirrhose darstellen³.

Pathophysiologie und -histologie verschiedener fibrosierender Lebererkrankungen
Verschiedene Formen der Lebererkrankung führen zu verschiedenen Fibrosemustern. Es können portal- und zentralbasierte Fibrosen unterschieden werden:

Chronisch virale Hepatitis
Merkmale der chronischen viralen Hepatitis sind Inflammation, Hepatozytenuntergang und Fibrose¹¹. Histopathologisch findet man unter anderem eine portale Inflammation mit Schädigung der Gallengänge und der Portalgefäße, eine Interface-Hepatitis, die die Portalfelder umgibt und die durch Entzündung und Schädigung von Hepatozyten charakterisiert ist, als auch eine lobuläre Hepatitis, die durch Zelluntergang (Apoptose/Nekrose) mit oder ohne Entzündungszellen zur Darstellung kommt¹¹. Diese Reaktionen führen über sogenannte Brückennekrosen (von der Zentralvene zum Portalfeld und/oder von Zentralvene zu Zentralvene) schließlich zur Fibrose und Regeneration von Hepatozyten¹¹. Die fibrösen Narben entwickeln sich über die Ausdehnung des portalen Stromas und die Bildung von fibrösen Septen¹¹. Diese entstehen aufgrund einer vermehrten Ablagerung extrazellulärer Matrix, sowie durch fibrogene Zellen¹¹. Die fibrösen Septen verbinden die Portalfelder mit benachbarten Zentralvenen, was wahrscheinlich den Bereichen der vorausgehenden Brückennekrosen entspricht¹¹. Zu den fibrogenen Zellen zählen die aktivierten hepatischen Sternzellen im Parenchym, Second-layer-Fibroblasten um die Zentralvenen und portale Fibroblasten in den Portalfeldern¹¹.

Alkoholische und nichtalkoholische Steatohepatitis
Die durch Alkoholabusus bedingte Hepatitis als auch die NASH (verursacht durch Insulinresistenz, Adipositas, Diabetes mellitus und/oder Hypertriglyzeridämie u.a.) sind histologisch durch eine vermehrte Lipidspeicherung in den Hepatozyten, ballonierten Hepatozyten, Nekrosenbildung und Infiltration mit neutrophilen Granulozyten charakterisiert¹¹. Frühe fibrotische Veränderungen konzentrieren sich vorwiegend auf die Gebiete um die Zentralvenen: (1) um die Sinusoide (z. B. perisinusoidale Fibrose) mit Kapillarisierung dieser (Defenestrierung und Bildung einer durchgehenden Basalmembran), (2) um Gruppen von Hepatozyten (sog. Maschendrahtmuster) und (3) um die Zentralvenen mit Bildung einer perivenösen Fibrose¹¹. Bei diesem Typ der Fibrose kommt es zur Rekrutierung fibrogener Zellen aus dem Zentrum des Leberläppchens¹¹. Diese umfassen aktivierte hepatische Sternzellen, Second-layer-Myofibroblasten um die Zentralvenen und glatte Muskelzellen der Venenwand der Zentralvene¹¹.

Chronische Gallenwegsobstruktion
Besteht eine Obstruktion des D. choledochus über mehrere Wochen bis Monate, dehnt sich die Cholestase über das gesamte Leberläppchen aus¹¹. Die duktuläre Reaktion entwickelt sich in der Peripherie der Portalfelder und dehnt sich in Richtung der benachbarten Portalfelder und in das Parenchym aus¹¹. Hierbei kommt es zu einer extensiven Proliferation periduktulärer Myofibroblasten¹¹. Die darauf folgende Fibrosierung um die duktuläre Reaktion herum führt zu einer Vergrößerung der Portalfelder und zur Bildung portoportaler Septen¹¹. Die periduktuläre Fibrose beeinträchtigt schließlich die Blutzufuhr, was wiederum zur Verstärkung der Fibrose und zum Untergang von feineren Ästen des Gallesystems führt¹¹. (sekundäre ischämische Cholestase)

Graduierung
Da das Ausmaß des fibrotischen Leberumbaus einen Einfluss auf die Prognose und die Therapie einer chronischen Lebererkrankung hat, wird aus diesem Grund zumindest für die chronischen Virushepatitiden eine Graduierung der Fibrose vorgenommen⁷. Sie erlaubt u. a. die Abschätzung von Therapieerfolgen, beruht auf qualitativen Merkmalen und mindert somit die subjektive Schwankungsbreite des Beobachters⁷. Man unterscheidet insgesamt fünf Stadien⁷:

Score	Deskription	Morphologischer Befund
0	keine Fibrose	–
1	Milde Fibrose	Leichte periportale Bindegewebeexpansion
2	Mäßiggradige Fibrose	Mindestens ein portoportales Septum
3	Schwergradige Fibrose	Mindestens ein portozentrales Septum
4	Zirrhose	Bindegewebesepten und Knotenbildung

Zu beachten gilt, dass der fibrotische Umbau des Lebergewebes häufig nicht homogen verläuft, sodass bereits bei der Gewinnung des Leberstanzzylinders mit einer Fehlerquote gerechnet werden muss⁸. So findet man zwischen Biopsaten desselben Patienten aus dem linken und rechten Leberlappen in 33 % der Fälle einen Unterschied von mindestens einem Fibrosestadium⁸.

Klinik
Einige der Patienten mit Leberzirrhose sind lange asymptomatisch³. (bis zu 40%⁵ ) Entweder durch Routine-Blutuntersuchungen³ oder aufgrund von Komplikationen wird schließlich eine Zirrhose diagnostiziert¹⁵. Sie sollte daher bei jedem Patienten mit Verdacht auf eine chronische Lebererkrankung ausgeschlossen werden¹.

Allgemeinsymptome: Sie umfassen Müdigkeit, Abgeschlagenheit und Leistungsminderung (70%), aber auch Druck oder Völlegefühl im Oberbauch, Meterorismus (60%) als auch Übelkeit und Gewichtsabnahme¹³. Weiterhin können auch Unwohlsein³, Dyspepsie¹, Anorexia, Juckreiz, Fieber⁹ und Schmerzen in der Lebergegend⁹ bestehen.

Herz-Kreislaufsystem: Patienten mit einer Leberzirrhose haben zumeist einen hyperdynamen Kreislauf mit Tachykardie, springendem Puls und warmen Gliedmaßen³. Ein besonderes Phänomen umfasst die verstärkte Atemlosigkeit im Sitzen oder Stehen (Syn. Orthodeoxie) mit der Abnahme des PaO2, welche im Liegen reversibel ist³. Sie wird wahrscheinlich durch eine orthostatisch bedingte Zunahme der Durchblutung in den schlechter belüfteten basalen Lungenabschnitten verursacht und wird im Normalfall durch den Euler-Liljestrand-Reflex rasch korrigiert; nennenswerte Ausmaße erreicht sie gelegentlich bei ausgeprägter Leberzirrhose oder dem hepatopulmonalen Syndrom³.

Haut: Ikterus der Haut und Skleren⁵⁹ (und damit verbunden: Braunfärbung des Urins und Entfärbung des Stuhlgangs; häufig treten letztere Symptome vor dem Ikterus auf⁴ ), Juckreiz⁵, Petechien, Purpura, Caput meduse⁵ und Haarausfall³ sind häufige Symptome. Spider navi finden sich meist am Stamm, im Gesicht oder an den oberen Extremitäten¹³. Obwohl ihre Pathogenese nicht vollständig geklärt ist, geht man davon aus, dass ihre Präsenz bei Männern mit einem Anstieg des Estradiols zusammenhängt⁵. Sie sind nicht sehr spezifisch für eine Zirrhose und können auch während der Schwangerschaft und bei Malnutrition entstehen⁵. Die Anzahl und die Größe der Spider navi korrelieren mit der Schwere der Lebererkrankung, Patienten mit zahlreichen großen Navi haben ein erhöhtes Risiko für eine Varizenblutung⁵. Weiterhin können sich Teleangiektasien (venöse Gefäßerweiterungen der Haut) ausbilden, Zeichen einer hämorrhagischen Diathese und vor allem bei alkoholbedingter Zirrhose eine Parotisschwellung und eine Dupuytren-Kontraktur auftreten⁹. Auch Mundwinkelrhagaden, eine tiefrote Zunge („Lackzunge“) und die Pigmentierung und Schuppung der Haut (Pellagroid) sind häufig⁹. Daneben kann es noch zur Ausbildung eines Palmar- und Plantarerythems¹³ und Nagelveränderungen kommen (Muehrcke-Nägel: gepaarte horizontale weiße Streifen auf den Nägeln, Terry-Nägel: die proximalen zwei Drittel der Nagelplatte erscheinen weiß, während das distale Drittel rot gefärbt ist)⁵.

Extremitäten: Hier finden sich Ekchymose³, Ödeme³ und Muskelschwund¹⁴.

Endokrines System: Zur Gynäkomastie, Atrophie der Testes (Testosteron ↓, Östrogen ↑ ), Verlust der männlichen Sekundärbehaarung (Bauchglatze), reduzierte Libido³ und Impotenz kommt es bei Männern, zur sekundären Amenorrhoe⁹ und Menstruationsstörungen bei Frauen¹³. Zur Ausbildung einer Osteoporose kommt es aufgrund einer Vit-D Malabsorption und gestörter Calciumaufnahme⁵.

ZNS: Folgende Symptome sind mentale Verlangsamung⁴⁶, Verwirrtheit⁴, Veränderungen der Persönlichkeit⁶, verwaschene Sprache⁴, Flapping Tremor, Konzentrations- und Gedächnisschwund³⁶

Anzeichen einer Dekompensation: Diese umfassen Ödeme³⁴, Blutungsneigung mit vermehrter Hämatombildung³ (Quick ↓ wegen verminderter Synthese, Thrombozyten ↓ wegen Splenomegalie¹³ ), Malnutrition und Kachexie¹³, Portale Hypertension¹³, Zeichen einer Enzephalopathie und Leberausfallkoma¹¹³, Ikterus und Aszites (Abdominalbeschwerden, Kurzatmigkeit bei großen Mengen⁴ )¹ und primäres Leberzellkarzinom als Spätfolge¹³.

Diagnostik

• Körperliche Untersuchung/Organbefund: Eine palpable verkleinerte evtl. auch verhärtete Leber mit höckriger Oberfläche¹³ als auch eine Hepato- und Splenomegalie sind suggestiv für eine Leberzirrhose¹. Weiterhin kann ein lageverschieblicher dumpfer Klopfschall ein Hinweis auf Aszites sein⁴⁵. Damit ein Aszites klinisch diagnostiziert werden kann, sind bis zu 1,5 Liter nötig, für den sonografischen Nachweis reichen bereits 50ml⁴⁵. Weiterhin kann ein Foetor hepaticus: süßer, scharfer Mundgeruch bestehen⁵.
• Labor: Erhöhte Aminotransferasen (AST und ALT) als Hinweis auf eine hepatische Genese³⁵⁹, eine erhöhte alkalische Phosphatase⁵ als Hinweis auf eine cholestatische Genese³ als auch eine erhöhte Gamma-GT⁵ sind die Standardlaborwerte zum Screening einer chronischen Lebererkrankung bei asymptomatischen Patienten¹. Zwischen 1-4% dieser Patienten haben eine ALT- Erhöhung¹. Mehr als 20% der Patienten mit erhöhten ALT-Werten zeigen Anzeichen einer relevanten chronischen Lebererkrankung¹. Häufige Ursachen umfassen medikamenteninduzierte Lebererkrankungen⁵, metabolische Störungen (Alkoholkonsum, NAFLD ) und HCV-Infektionen¹. Ein AST / ALT-Verhältnis über 1 deutet auf eine Leberzirrhose hin, ein Verhältnis <1 schließt eine Zirrhose jedoch nicht aus! (niedrige Spezifität)¹. Es sei anzumerken, dass bei zirrhotischen Patienten die Laborwerte auch im Normbereich liegen können³. Weitere Laborparameter bei Leberzirrhose umfassen die Indikatoren einer verminderten Syntheseleistung der Leber. Hierzu zählen Vit. K-abhängige Gerinnungsfaktoren des Prothrombinkomplexes ↓ (messbar an der Erniedrigung des Quickwertes, der sich nach i.v. Gabe von Vit. K (Koller-Test) nicht normalisiert¹³ ), Antithrombin↓¹³, Thrombozytopenie⁵ (bei Hypersplenismus und verminderter hepatischer Thrombopoetinbildung), Serumalbumin↓⁵, Bilirubin↑⁵⁹, Cholinesterase↓ [13], erhöhte Gamma-Globuline⁹ und eine verlängerte Prothrombinzeit⁵. Auffällige Parameter bei hepatischer Enzephalopathie umfassen Ammoniak↑, evtl. respiratorische Alkalose und Hypokaliämie¹³.
• Laborparameter zur Bestimmung des Fibrosestadiums:
  • Einzelwerte: Thrombozyten, Prokollagen-III-Peptid, Kollagen Typ IV, Hyaluronsäure, Thrombopoetin, TGFβ1 und Laminin⁸.
  • Kombinierte Seurmfibrosemarker:
    • Pohl-Score: AST/ALT und Anzahl der Thrombozyten; Beurteilung: Fortgeschrittene Fibrose – AST/ALT > 1 und Thrombozyten < 150 000/μL, Ausschluss einer fortgeschrittenen Fibrose : AST/ALT < 1 und Thrombozyten > 150 000/μL⁸.
    • APRI -Index: Verhältnis von gemessenem GOT [U/L] zu Referenzwert [U/L] geteilt durch Thrombozyten [10^9/L] x 100; Beurteilung: Fortgeschrittene Fibrose: Score > 1,5 Ausschluss einer fortgeschrittenen Fibrose: Score 0,5⁸. Die Sensitivität für das Erkennen einer Leberzirrhose wird mit 38-57 %, bei einer Spezifität von 87-93 % angegeben¹, Anwendung bis dato nur bei Patienten mit einer Virushepatitis⁸.
    • Fora’s Index. 7,811 – 3,131xln (Thrombozyten [109/1]) + 0,781xln (γGT) + 3,467xln (Alter) – 0,014 x Cholesterol [mg/dL]; Beurteilung: Fortgeschrittene Fibrose: Score > 6,9, Ausschluss einer fortgeschrittenen Fibrose: Score < 4,21⁸.
    • Fibrotest: F = 4,467 x log [α2 Makroglobulin (g/L)] – 1,357 x log [Haptoglobin (g/L)] + 1,017 x log[γGT (IU/L)] + 0,281 x [Alter (Jahre)] + 1,737 x log [Bilirubin (μmol/L)] – 1,184 [Apolipoprotein A1 (g/L)] + 0,301 x Geschlecht; (0 für weibl., 1 für männl.) – 5,540; Beurteilung: Fortgeschrittene Fibrose: Score 0,60 bis 1,00, Ausschluss einer fortgeschrittenen Fibrose: Score 0 bis 0,10¹⁸.
• Sono Abdomen mit Doppler: Zuverlässige schnelle nicht-invasive und kostengünstige Untersuchung in der Diagnostik der Leberzirrhose¹ ohne Strahlenbelastung, die eine wertvolle Aussage über die grobe Architektur der Leber und den Blutfluss in den Lebervenen liefert⁵. Ein noduläres Erscheinungsbild, Unregelmäßigkeiten in der Leberarchitektur, erhöhte Echogenität als auch die Organatrophie sind sonografische Zeichen einer Zirrhose⁵. Daneben finden sich aber auch rarefizierte Lebervenen, eine verminderte Verformbarkeit und ein abgerundeter Leberrand¹³. Bei fortgeschrittener Erkrankung erscheint die Leber verkleinert, multinodulär und im Doppler kann ein verringerter portaler Fluss, evtl. sogar eine Flussumkehr oder ein Pendelfluss¹³ detektiert werden⁵. Die Sonografie ist das erste Bildgebungsverfahren der Wahl im Screening der Leberzirrhose²⁵. Die diagnostische Genauigkeit beträgt 64%, die Sensitivität 52,9% und die Spezifität 73,5%². Die sonographische Diagnose einer Leberzirrhose erfolgt weitgehend über indirekte Parameter, das heißt, durch den Nachweis von Zeichen der portalen Hypertension⁸ wie sichtbare Kollateralen (im Farbduplex), Aszites, Splenomegalie und eine weite Pfortader¹³.

• CEUS: Die Entwicklung von USKM und kontrastverstärkendem Ultraschall (=CEUS ) hat ein großes Potential in der Diagnostik der Leberzirrhose². Ein stumpfer Leberrand, Anomalien der Leberparenchymzellen und morphologische Veränderungen gelten als direkte Zeichen für die Diagnose der Leberzirrhose². Mit Hilfe des Farbdopplers können die Lebergefäße beurteilt werden². Nach i.v. Gabe von USKM wirken die Mikrobläschen als Blut-Pool-Tracer und erhöhen so die Ultraschallrückstreuung². Dies führt zu einer Verbesserung der Blutechogenität und damit zu einer leichteren Beurteilung des Blutflusses in den Gefäßen². Die Leber lässt sich 10 Minuten nach KM-Gabe am besten beurteilen². Die hämodynamischen Veränderungen in einer zirrhotischen Leber umfassen eine Arteriallisierung, Darstellung intrahepatischer, pulmonalarteriovenöse Shunts und einen hyperdynamen Kreislaufzustand². Die Ankunftszeit des Kontrastmittels in der Lebervene ist bei zirrhotischen Patienten schneller als bei gesunden Probanten². Bei einer Ankunftszeit von 24s als diagnostisches Kriterium der Leberzirrhose beträgt die Sensitivität 100% und die Spezifität 96%². Weiterhin zeigen Patienten mit einer Leberzirrhose in der späten Phase (nach KM-Gabe) ein stärkeres Enhancement als solche ohne Zirrhose². Damit können über das Kontrastmittelaufnahmeverhalten in der Leber recht sicher Informationen über hämodynamische Veränderungen gewonnen werden und so Gesunde von Patienten mit einer Zirrhose auseinander gehalten werden². Es gilt dabei jedoch zu beachten, dass verschiedene KM entsprechend verschiedene Ankunftszeiten im CEUS zeigen². Die einzige diagnostische Schwachstelle der KM-Ankunftszeit findet sich in der metastatisch durchsetzten Leber, wo sie ebenfalls erhöht ist².
• Transiente Elastographie (FibroScan ®): Mit dieser Methode beurteilt man die Steifigkeit der Leber¹². Sie korreliert mit dem Fibrosestadium, wobei die Lebersteifigkeit mit zunehmendem Fibrosestadium steigt⁸. Die Angabe der Steifigkeit erfolgt als quantitativer Wert in kPa, wobei Ergebnisse bis 75 kPa möglich sind⁸. Es sollten mindestens 6 valide Messungen durchgeführt werden, aus denen dann ein Mittelwert gebildet wird⁸. Mit Hilfe dieser Methode kann abhängig vom gewählten Grenzwert (es bietet es sich an, den niedrigsten in der Literatur beschriebenen Schwellenwert von 12,5 kPa anzuwenden) und der Ursache der chronischen Lebererkrankung eine Leberzirrhose mit einer Sensitivität von 77 bis 100 % und einer Spezifität von 82 bis 97 % ermittelt werden⁸. Damit weist Sie bei vergleichbarer Spezifität eine bessere Sensitivität auf als andere nicht invasive Verfahren zur Bestimmung der Leberzirrhose⁸. Unzuverlässig ist die Elastrografie für die Differenzierung leichter Fibrosestadien⁸. Einschränkungen in der Diagnostik bestehen bei Adipositas, schmalen Intercostalräumen, Aszites¹, Leberraumforderungen, akute Hepatitiden, als auch Z.n. Leberteilresektion, weil hier die Ausbreitung der elastischen Wellen beeinträchtigt sein kann⁸.
• Computertomographie (CT): Identifikation einer knotigen und unregelmäßigen Leberoberfläche, Abnormalitäten des Leberparenchyms und eine Portale Hypertension sind mit Hilfe der CT möglich²⁵. Frühe Zirrhosestadien lassen sich hingegen nicht besonders gut mit der CT darstellen⁵. Die diagnostische Genauigkeit liegt bei 67,0%, die Sensitivität bei 52,4% und die Spezifität bei 53,9%².

• MTR: Sie ermöglicht die Darstelllung einer knotigen Leber als auch einer Milzvergrößerung¹. Mit Hilfe der MRA können portale hypertensive Veränderungen einschließlich Pfortaderthrombosen gut beurteilt werden⁵. Die diagnostische Genauigkeit beträgt 70,3%, die Sensitivität beträgt 86,7% und die Spezifität beträgt 84,3%².
• Leberbiopsie: Sie ist der diagnostische Goldstandard im Endstadium der chronischen Lebererkrankung¹²⁸und ermöglicht die Beurteilung der Ätiologie⁴, die Schwere als auch die Prognose der Erkrankung und ist eine wertvolle Hilfe im Therapiemonitoring viraler Hepatitiden³. Die perkutane Leberbiopsie ist im Stadium der dekompensierten Zirrhose oder bei Vorliegen einer repräsentativen Bildgebung jedoch nicht notwendig¹. Ein Nachteil der Leberpunktion mit Biopsieentnahme ist, dass sie einen invasiven und schmerzhaften Eingriff darstellt, der in 1 bis 3 ‰ der Fälle mit ernsthaften Komplikationen einhergehen kann⁸. Die Sensitivität und Spezifität variiert zwischen 80 und 100%, und ist abhängig von der Anzahl und der Größe der Proben, und der Entnahmemethode⁵. Folgende Methoden kommen zum Einsatz: Perkutane, transjugulare, laparoskopische und operative Probenentnahme, als auch Ultraschall- oder CT-gesteuerte Feinnadelpunktionen⁵.
• Laparoskopie: Sie ermöglicht die makroskopische Leberbeurteilung⁸.

• Endoskopie: Sie kommt im dekompensierten Stadium bei Auftreten von Komplikationen zum Einsatz. Mit ihrer Hilfe lassen sich Ösophagusvarizen detektieren und therapieren⁴.

Differentialdiagnose der Leberzirrhose

• Alkoholabhängigkeit: Ca. 25% der Patienten mit einer Leberzirrhose¹ haben eine erhöhte γGT⁴ und ein erhöhtes MCV. Die AST>ALT⁴; die ALT-Werte überschreiten 500U/l meist nicht³.
• HBV/HDV-Infektion: Nachweis von HbsAg, HbeAg⁵, HBV-DNA, Hbc-IgM und HDV-RNA¹, ALT>AST³⁴.
• HCV-Infektion: Nachweis von HCV-RNA und anti-HCV³; ALT-Werte überschreiten bei viralen Hepatitiden meist 1000U/l³⁴.
• PBC: γGT und Alkalische Phosphatase sind erhöht, die Patienten sind AMA positv¹. Weiterhin finden sich erhöhte AST-, ALT- und AP-Werte⁵. Die Diagnosesicherung erfolgt durch eine Leberbiopsie³ und eine ERCP⁵.
• PSC: Erhöhte AST-, ALT- und AP-Werte als auch erhöhte ANCA können nachgewiesen werden. Die Diagnosesicherung erfolgt durch die ERCP⁵.
• Autoimmunhepatitis: Patienten sind ANA, ASMA und LKM positiv¹³⁵.
• Hämochromatose: Das Serum-Ferritin und der Eisengehalt der Leber sind erhöht, der Transferrinsättigungsindex >45%. Nachweis einer HFE-Genmutation für hereditäte Hämochromatose (C282Y, H63D)¹³⁵.
• Morbus Wilson: Es findet sich ein erniedrigtes Ceruloplasmin (<200mg/l) und Serumkupfer sowie eine erhöhte Kupferausscheidung im 24-h-Urin (>1.57 μmol)¹³⁵. Ein Spätzeichen ist der Kaiser Fleischer Kornealring, eine Kupferablagerung in der Kornea⁵.
• NAFLD / NASH: Patienten haben ein erniedrigtes HDL-Cholesterin, erhöhte Triglyzeride und Glukose¹ sowie erhöhte AST- und ALT-Werte⁵. Die Diagnosesicherung erfolgt durch eine Leberbiopsie³⁵.
• A1-AT(Alpha-1-Antitrypsinmangel): Bei der Bestimmung des Serum α1-AT³ finden sich in der Regel verringerte Werte⁵.
• HCC: Nachweis erhöhter AFP- als auch AST- und ALT-Werte⁵.
• Metastasenleber: Ggf. Nachweis erhöhter Tumormarker des Primarius.

Scoring der Leberzirrhose
Mit Hilfe des Child-Turcotte-Pugh-Score kann die Schwere der Erkrankung beurteilt werden¹⁶:

Score	1	2	3
Bilirubin (mg/dl)	<2	2-3	>3
Prothrombinzeit ( INR )	<4 sek (>1,7)	4-6 sek (1,7-2,3)	>6 sek (>2,3)
Albumin (f/dl)	>3,5	3,5-2,8	<2,8
Aszites	wenig	mäßig	viel
Enzephalopathie	wenig	mäßig	viel

Die Child-Pugh-Score wird aus der Summe von 1-3 aus jeder der 5 Kategorien gebildet¹. Ein Score von 6 oder niedriger definiert den Patienten als Klasse A, von 7 bis 9 als Klasse B, und 10 oder höher als Klasse C¹⁶. Der Child-Pugh-Score korreliert mit der Häufigkeit postoperativer Komplikationen wie Nierenversagen, Hepatische Enzephalopathie, Blutungen, Infektionen, Aszites und erneutem Leberversagen⁶.

MELD –Score:

Der MELD -Score gibt den Schweregrad einer Lebererkrankung an¹. Er basiert auf drei Laborparametern, die als die zuverlässigsten Prädiktoren des Verlaufs einer schweren transplantationspflichtigen Lebererkrankung herausgefiltert wurden: Bilirubin, Kreatinin und die Blutgerinnungszeit, letztere gemessen anhand der INR¹⁶. Der MELD-Score berechnet sich folgendermaßen aus diesen Parametern¹:

{0.957 Ln(Serumkreatinin) + 0.378 Ln(Bilirubin ges.) + 1.12 Ln(INR) + 0.643}*

Falls innerhalb der letzten Woche eine Dialyse durchgeführt wurde, wird der Kreatininwert gleich 4,0 gesetzt¹. Der Score liegt zwischen 6 und 40 Punkten, je höher der Wert, desto höher die Wahrscheinlichkeit, binnen drei Monaten ohne Transplantation zu sterben¹. Er dient vor allem dazu, Patienten, die potentielle Kandidaten einer Transplantation sein könnten, heraus zu filtern¹.
Der MELD -Score prognostiziert das Überleben bei Patienten mit Leberzirrhose und kommt wie der Child-Pugh-Score bei potentiellen Transplantationskandidaten zum Einsatz⁶. Er ermöglicht eine präzise Prognose der Drei-Monats-Mortaliät: sie beträgt ab einem Score von 40 weniger als 20%⁶.

Therapie der Zirrhose

• Allgemeinmaßnahmen: Ausschalten der ursächlichen Noxe, also z.B.: Alkoholverbot, Vermeidung lebertoxischer Medikamente¹³.
• Symptomatische Therapie: Ausreichende Kalorien- und Eiweißzufuhr, bei hepatischer Enzephalopathie jedoch reduzierte Proteinzufuhr; bei Bedarf Vitaminsubstitution¹³.
• TIPS: Ein TIPS ist ein Metallstent, der unter Röntgenkontrolle über einen Nackenschnitt von der Carotis in die Leber platziert wird⁴. Das therapeutische Prinzip besteht in der Verringerung des Drucks, den das Blut aufbringen muss, um durch die Leber zu fließen⁴. (Reduktion der portalen Hypertension) Indikationen umfassen einen massiven therapierefraktären Aszites oder nicht beherrschbare Varizenblutungen⁴. Zu den Kontraindikationen und Risiken eines TIPS zählt die Verschlechterung einer bestehenden hepatischen Enzephalopathie⁴.
• Lebertransplantation: Die Lebertransplantation ist bei ausgewählten Patienten die einzige therapeutische Option im Endstadium der Erkrankung, bzw. bei akutem Leberversagen¹. Sie kommt dann in Frage, wenn die symptomatische Therapie bzw. die Therapie der Grunderkrankung ausgereizt ist⁶, und die Patienten an den Komplikationen der portalen Hypertension oder an einer eingeschränkten Leberfunktion leiden¹. Potentielle Kandidaten für eine Transplantation sind jene Patienten mit fulminanten Leberversagen, dekompensierter Zirrhose (einschließlich dem Hepatorenalen Syndrom) und Patienten mit einem HCC⁶. Es werden jedoch erst Patienten mit einem Child-Pugh-Score von B oder einem MELD-Score von >13 auf die Wartelisten für eine Transplantation gesetzt¹.
  Nicht alle Patienten mit einer Leberzirrhose benötigen eine Lebertransplantation, viele können durch die Therapie der Grunderkrankung lange stabil gehalten werden⁴. Absolute Kontraindikationen für eine Transplantation umfassen das Multiorganversagen, extrahepatische, bzw. extrabiliäre Raumforderungen oder Infektionen, fortgeschrittene Herz oder Lungenerkrankungen, HIV und aktiven Substanzmissbrauch (Alkohol und Drogen)⁶. Relative Kontraindikationen sind Niereninsuffizienz, eine primäre Raumforderung in der Leber/Galle > 5cm, Hämochromatose, SBP, ein Alter >65 Jahre, ein schlechter sozialer Rückhalt und das Ablehnen der immunsuppressiven Folgetherapie⁶.

Therapie der Grunderkrankung

Grunderkrankung	Therapie
Alkoholabhängigkeit	Therapie der Suchterkrankung; erst nach einer Abstinenz von mehr als 6 Monaten werden Patienten zu einer Transplantation zugelassen1. Weiterhin ist auf eine ausreichende Kalorienzufuhr (bis zu 3000kal/d) und ggf. Substitution von Vitaminen und Spurenelementen zu achten3.
HBV/HDV-Infektion	Therapie mit Interferon α-2b, Nukleosidanaloga (Lamivudin, Telbivudin, Entecavir) und Nukleotidanaloga (Adevovir, Tenofovir)9. Diese Medikamente gelten als sicher und effektiv (Viruseradikation bei 20% der Patienten3) in der Risikoreduktion der Dekompensation einer Zirrhose und bezüglich des Voranschreitens der Grunderkrankung1.
HCV-Infektion	Die aktuelle Therapie der chronischen Hepatitis C besteht in einer Kombination von PEG-IFN-α 1-mal wöchentlich s.c. und Ribavirin, einem Guanosin-Analogon, täglich p.o.19. Insgesamt wird mit dieser Kombinationstherapie bei 40–50% der mit Genotyp 13 und bei etwa 80% der mit Genotyp 2 oder 3 infizierten Patienten ein dauerhaftes Ansprechen erreicht9.
PBC	Therapie mit Ursodeoxycholat13, bei Pruritus Gabe von Cholestyramin3 sowie Substitution der fettlöslichen Vitamine13.
PSC	Eine Therapie der Ursache ist nicht möglich, endoskopische kann eine Dilatation dominanter Strikuren erfolgen3.
Autoimmunhepatitis	Gabe von Prednison (20-40mg/d), Ausschleichen der Therapie bei Besserung der Leberfunktion) und Gabe von Azathioprin13.
Hämochromatose	Wöchentlicher Aderlass bis zu einem Serumferritin <50ng/ml3 und Gabe von Deferoxamin1.
Morbus Wilson	Chelattherapie mit D-Penicillamin oder Trientrine und Gabe von Zink (50mg/d), um die Kupferabsorption zu reduzieren13.
NAFLD / NASH	Behandlung vorhandener Stoffwechselstörungen wie Adipositas oder Diabetes mellitus3 → niedrig kalorische Diät, körperliche Bewegung und Medikamente zur Reduktion der Insulinresistenz1.
A1-AT(Alpha-1-Antitrypsinmangel)	Einzige Therapie ist die Lebertransplantation3.

Komplikationen und deren Therapie

• Aszites: Aszites ist definiert als eine pathologische Flüssigkeitsansammlung im Peritoneum⁶. Es zählt zu den häufigsten Komplikationen der Zirrhose und ist die häufigste Ursache für eine Hospitalisation¹. 85% der Patienten mit Aszites haben eine Leberzirrhose, bei den restlichen 15% besteht eine nichthepatische Ursache⁶. Die Portale Hypertension, eine reduzierte Albuminsynthese, ein reduzierter onkotischer Druck und die Natriumretention sind wichtige Parameter für die Entstehung von Aszites¹.
  Die Parazentese ist ein sicheres therapeutisches Verfahren und führt in der Regel zu einer schnellen symptomatischen Besserung, da bis zu 5 Liter Flüssigkeit ohne hämodynamische Konsequenzen entfernt werden kann¹. Pro Liter Parazenteseflüssigkeit werden ca. 6-8 g Albumin entfernt¹. Die Infusion von Albumin wird vor allem nach Parazentesen >5l erforderlich, um eine Kreislaufstörung zu verhindern¹. Eine empirische Antibiotikatherapie sollte erst nach Kultivierung der Parazenteseflüssigkeit erfolgen⁶. Die laborchemische Untersuchung sollte die Leukozytenzahl, die totale Proteinzahl und den SAAG umfassen⁶. Mit Hilfe des SAAG kann eine prognostische Aussage über den portalvenösen Druck getroffen werden: beträgt der SAAG >11g/L besteht eine hohe Wahrscheinlichkeit für eine portale Hypertension, ist er <11g/L sollten andere Ursachen der Aszitesentstehung untersucht werden wie z.B.: eine Peritonealkarzinose und eine tuberkulöse Peritonitis⁶.
  Als weitere symptomatische Therapie bei Aszites kommt eine salzarme Diät (2000mg/d; 88mmol/d⁶, ggf. 1000mg/d; 44mmol/d³) und Alkoholabstinenz⁶ in Frage¹³.
  Die medikamentöse Therapie beginnt mit Spironolacton in Dosen von 100 bis 400 mg / d¹³⁶. Furosemid kann bei ausbleibendem Effekt hinzugefügt werden (40-160 mg / d), wenn Spironolacton allein zur Flüssigkeitsausscheidung nicht ausreicht¹³⁶. Dabei sollte das Gewicht täglich überwacht und eine Kontrolle der Elektrolyte erfolgen¹. Ein Aszites wird als therapierefraktär bezeichnet, wenn trotz Anwendung von Diuretika mit maximaler Dosierung der Aszites nicht ausgeschwämmt werden kann¹.
  Weiterhin sollten Patienten die Einnahme von NSAID´s vermeiden¹.
  Weitere Therapieoptionen umfassen einen peritoneal-venösen Shunt (Le Veen Shunt, Denver Shunt) für Patienten, die für eine Leber-Tx nicht in Frage kommen oder die TIPS, für Patienten zur Überbrückung der Wartezeit³⁶.
• SBP: Patienten mit einer Leberzirrhose sind prädestiniert für die Entwicklung einer SBP ohne das dem zwangsläufig ein entzündlicher Prozess voraus gegangen sein muss³. Sie präsentieren sich meist mit AZ ↓, Bauchschmerzen, aufgetriebenem Abdomen und Fieber¹, die Symptome können aber auch in abgeschwächter Form in Erscheinung treten⁴. Im Aszitespunktat kann eine Granulozytenzahl von mehr als 250 Zellen/mm³ nachgewiesen werden¹³⁶. Die SBP kann zu Nieren-und Leberversagen führen¹. Die Therapie beinhaltet die Gabe hoher Dosen Albumin(1,5g/kg/KG innerhalb von 6h, und 1g/kg/KG an Tag 3⁶ ), Prävention und Therapie des Nierenversagens und intravenöse Gabe von Cefotaxim (2 g, 2x/d )¹⁶. Die p.o.-Gabe von Ofloxacin 400mg 2x/d ist eine Alternative zur oben genannten i.v.-Gabe⁶. Die langfristige Prophylaxe der SBP besteht in der Gabe von Norfloxacin (1/Tag 400mg) oder Ciprofloxacin (1/Woche 750mg) und betrifft vor allem Patienten die eine SBP bereits überlebt haben¹. Patienten mit einer GI-Blutung und Leberzirrhose sollten zur Prophylaxe einer SBP Norfloxacin oder Trimethroprim/Sulfamethoxazol 2x/d für 7d erhalten⁶.
• HRS: Das HRS ist eine lebensbedrohliche Komplikation bei Patienten mit refraktärem Aszites¹, und geht mit einer schlechten Prognose einher³. Es ist definiert als oligurisches Nierenversagen bei Patienten mit Leberzirrhose³, ohne intrinsische renale Ursache⁶. Die Internationale Aszites Club-Konsensus-Konferenz unterscheidet zwischen zwei Arten des HRS⁶.
  Kennzeichen des Typ-1-HRS ist eine rapide Verschlechterung der Nierenfunktion (Anstieg des Serumkreatinin >2,5mg/dl bzw. eine Abnahme der Kreatinin-Clerarance auf Werte < 20ml/min)⁶. Sie wird in der Regel durch eine SBP verursacht⁶. Bei ausbleibender Therapie beträgt die mediane Überlebenszeit dieser Patienten weniger als 2 Wochen; fast alle Patienten versterben binnen 10 Wochen nach Einsetzten des Nierenversagens⁶.
  Patienten mit Typ-2-HRS präsentieren sich mit mäßig erhöhten, über einen längeren Zeitraum stabilen Serum-Kreatinin-Werten >1,5 mg/dl und Diuretika-resistentem Aszites⁶. Die mediane Überlebenszeit dieser Patienten beträgt 3-6 Monate⁶.
  Charakteristisch für das HRS ist eine Natrium und Wasserretention bei Patienten mit renaler Vasokonstriktion, welche zu einem verminderten renalen Blutfluss, zu einer reduzierten GFR und zu einer Reduktion der Urinausscheidung führt⁶. Bei den diagnostischen Kriterien des HRS unterscheidet man zwischen Haupt- und Nebenkriterien⁶. Zu den Hauptkriterien zählen:
  • Chronische bzw. akute Lebererkrankung mit fortgeschrittener Leberinsuffizienz und portaler Hypertension¹⁶.
  • Niedrige GFR, Serumkreatinin >1,5 mg/dl, Kreatinin-Clearance < 40 ml/min¹⁶.
  • Keine Therapie mit nephrotoxischen Medikamenten, Kein Schockgeschehen oder Infektionen, kein signifikanter Flüssigkeitsverlust¹⁶.
  • Keine nachhaltige Verbesserung der Nierenfunktion nach Pausieren der Diuretika und Aufsättigung des Plasmavolumens mit 1,5 L NaCl⁶.
  • Proteinurie <0,5 g/dl, kein sonographischer Nachweis einer Obstruktion oder parenchymatöser Nierenerkrankungen¹⁶.
    Zu den Nebenkriterien zählen:
  • Urinvolumen <500 ml/d⁶.
  • Urin-Natrium Konzentration <10 mmol/L⁶.
  • Urinosmolarität > Plasmaosmolarität⁶.
  • <50 rote Blutkörperchen im Urin pro HPF(High-power-field)⁶.
  • Serum-Natrium-Konzentration < 130 mmol/L⁶.
    Das HRS ist bei Wiederherstellung der Leberfunktion komplett reversibel³. Um die Zeit zur Transplantation zu überbrücken, kann die Gabe von Albumin, Terlipressin, vasoaktiven Medikamenten oder einer TIPS erforderlich werden¹. Die Hämodialyse kann bei Säure-Basen- und Elektrolytentgleisungen indiziert sein⁶. Nierenschädigende Medikamente sind zu vermeiden⁶. Als Therapeutika für das HRS kommen im Rahmen von Studien Endotheline, Adenosinantagonisten, lang wirkende Vasokonstriktoren und Antileukotrienantagonisten zum Einsatz⁶. Diese Medikamente könnten künftig eine wichtige Rolle in der Prävention und Therapie des HRS spielen⁶.
• Portale Hypertension und Varizenblutung: Die portale Hypertension ist durch einen portalvenösen Druck von mehr als 10mmHg definiert⁷. Da die Widerstandserhöhung prinzipiell in allen Bereichen des portalvenösen Kreislaufs manifest werden kann, wird sie aus diesem Grund in eine prä-, intra- und posthepatische Form eingeteilt⁷. Die Zirrhose stellt die Hauptursache der intrahepatischen (sinusoidalen) Form dar⁷. Entsprechend dem Ohmschen Gesetz (die Höhe des Pfortaderdrucks P entspricht dem Produkt aus dem Blutfluss Q und dem Strömungswiderstand R im Gefäßbett → (ΔP=QΔR)) kann eine portale Hypertension sowohl Folge einer Zunahme des Blutflusses (hyperdyname Zirkulation, Forward-flow-Theorie) aus auch einer Widerstandserhöhung (Backward-flow Therorie) sein⁷.
  Sie macht etwa 1/3 aller Todesfälle im Zusammenhang mit der Leberzirrhose aus¹⁷. Als unmittelbare Folge einer portalen Hypertension entwickeln sich extrahepatische portokavale Kollateralkreisläufe, die Portalblut unter Umgehung der Leber in die systemische Zirkulation ableiten⁷. Es kommt zur Ausbildung eines portosystemischen Blutflusses⁷. Prognostisch bedeutsam sind v.a. Ösophagus- und Magenfundusvarizen als auch die portale hypertensive Gastropathie⁷. Etwa 50-70% der Patienten mit einer Zirrhose entwickeln gastroösophageale Varizen⁶⁷, am häufigsten in den distalen 2-5cm des Ösophagus⁶. Daneben kann es zu einer Ausbildung einer Portal-hypertensiven Gastropathie kommen, welche durch mukosale Gefäßektasien als auch durch submukosale Mikrozirkulationsstörungen mit Entstehung arteriovenöser Shunts charakterisiert ist⁷. Die Schleimhaut imponiert hier deutlich gerötet („red spots“)⁷.
  Ein Drittel der Patienten mit Varizen bluten⁷ in den ersten 2 Jahren nach Diagnosestellung³. (Ösophagusvarizen 20-40%, Magenvarizen 20%⁷) Bei den Patienten, die einmal geblutet haben, besteht ein 70%-iges Risiko erneut zu bluten³, dabei ist das Risiko für Nachblutungen in den ersten 48-72h bzw. in den ersten 10 Tagen am höchsten⁶. Risikofaktoren für eine frühe Rezidivblutung umfassen Alter>60J, Nierenversagen, große Varizen und eine schwere erste Blutung⁶. Bei risikoarmen Blutungen sollte alle 2 Jahre eine Nachsorge, bei Hochrisikopatienten jährlich eine endoskopische Kontrolle erfolgen¹.
  Die Primärprophylaxe der Varizenblutung umfasst die Reduktion des portalvenösen Drucks, der Azygosdurchblutung und die Reduktion des Drucks in den Varizen⁶. Therapie der Wahl ist die Endoskopie mit Gummibandligatur oder Clipping⁶. Bei ausbleibendem Erfolg kann auch eine Unterspritzung mit Vasokonstriktoren (z.B.: Octreotide) erfolgen⁶. Zur Risikoreduktion von Blutungen ist weiterhin die Gabe nicht selektiver ß-Blocker (Propanolol, 40-80mg 2x/d⁶ ) indiziert³⁴; sie reduzieren die Ruhe-Herzfrequenz um 25%¹⁶. Bei Unverträglichkeit von ß-Blockern kann Isosorbitmononitrat (20 md 2x/d) gegeben werden⁶. Patienten mit aktiver Varizenblutung können neben endoskopischen Verfahren zusätzlich medikamentös mit Somatostatin 50ug/Stunde über Perfusor für 5 Tage therapiert werden³. Eine weitere Alternative bietet die TIPS, sie ist vor allem bei Patienten mit ausbleibendem Therapieerfolg indiziert¹³⁶.
  Eine weitere Komplikation der Portalen Hypertension ist die Splenomegalie, die wesentlich zur Thrombo- und Leukopenie beiträgt³.
• Hepatische Enzephalopathie: Sie umfasst ein breites Spektrum an potentiell reversiblen neuropsychiatrischen Auffälligkeiten¹, und tritt vor allem bei akuten und chronischen Lebererkrankungen insbesondere aber bei Patienten mit portaler Hypertension auf⁶. Hierbei handelt es sich um eine Hirnschädigung durch toxische Stoffwechselmetabolite, die aufgrund der reduzieren Syntheseleistung und Entgiftungsfähigkeit der Leber nicht adäquat abgebaut werden können¹⁴. Es resultieren Veränderungen der Persönlichkeit, eine mentale Verlangsamung³ und Somnolenz³ bis hin zum Koma¹. Der flapping tremor ist einer der ersten Zeichen für eine beginnende Enzephalopathie¹³. Die Hepatissche Enzephalopathie ist immer eine Ausschlussdiagnose⁶.
  Im Rahmen der Diagnostik sollte der SBH- und Elektrolythaushalt überprüft, sowie Verstopfungen, Infektionen, GI-Blutungen und ein Sedativamissbrauch ausgeschlossen werden¹.
  Die Therapie besteht aus einer Proteinrestriktion (40g/d)³⁴, einer Darmreinigung und der Gabe von Laktulose¹³⁴. Rifaximin hat eine antimikrobielle Wirkung gegen die darmeigene Flora und wird von der FDA zur Verringerung des Rezidivrisikos einer manifesten hepatischen Enzephalopathie empfohlen¹. Weiterhin kann bei komatösen Patienten die i.v. Gabe von verzeigtkettigen Aminosäuren oder Fumazenil wirksam sein¹⁶.
• HCC: Das HCC ist eine schwerwiegende Komplikation der Leberzirrhose³ die mit einer erhöhten Mortalität einher geht¹⁸. Die Leberzirrhose stellt per se einen unabhängigen Risikofaktor für die Entwicklung hepatozellulärer Karzinome dar⁷. Sie gilt mithin als präkanzeröse Läsion⁷⁸. Die Leberzirrhose zeigt jedoch in Abhängigkeit ihrer Grunderkrankung ein sehr unterschiedliches Malignitätspotental⁷. Während Zirrhosen im Verlauf eines Morbus Wilson, einer PBC oder eines PSC ein eher geringes Entartungspotential haben, ist das Risiko bei viralen Hepatitiden (25% bei HBV, 2-5% bei HCV versterben an einem HCC), Hämochromatose (20-50% der Patienten versterben an einem HCC) und A1-AT-Mangel sehr hoch⁷. Ein halbjährliches Screening von Patienten mit Leberzirrhose ist daher obligat³⁴. Dies sollte nach europäischen Guidelines durch eine Bildgebung und die Bestimmung von AFP erfolgen¹³. Nähere Informationen entnehmen sie bitte dem Lehrtext Hepatozelluläres Karzinom : http://eliph.klinikum.uni-heidelberg.de/textpattern/index.php?txpreview=621.1313236717
• Infektionen: Die Sepsis stellt einen hohen Risikofaktor für Patienten mit Leberzirrhose dar¹. Oft fehlen bei diesen Patienten die typischen klinischen Zeichen einer Infektion (ausbleibende Leukozytose, wegen schwerer Leukopenie, fehlen von Fieber), was die Diagnostik wesentlich erschwert¹. Aus diesem Grund ist eine umfassende Diagnostik von besonderer Bedeutung; sie sollte eine Blutkultur, Röntgenuntersuchungen des Thorax und eine Parazentese beinhalten¹. Die häufigsten Infektionen betreffen die Harnwege (25-55%), die SBP (10-30%) und Infektionen der Atemwege (20%)¹. Zu der antimikrobiellen Firstline Therapie zählen die Chinolone und Cephalosporine¹.
• Unterernährung: Die Mangelernährung ist ein negativ prognostischer Faktor der Leberzirrhose. Ursachen umfassen eine verringerte Nahrungsaufnahme, Malabsorption, bestehender C2-Abusus, chronische Übelkeit und frühes Sättigungsgefühl aufgrund massiven Aszites. Der Ernährungszustand sollte aus diesem Grund bei allen zirrhotischen Patienten überwacht werden. Häufig ist eine Substitution von Vitaminen und Spurenelementen von Nöten.
• Osteoporose: Die hepatische Osteodystropie ist eine Komplikation bei langjährig bestehender Leberzirrhose¹. Im Endstadium können ein Vit-D-Mangel, ein Hypoparathyreoidismus und ein Hypogonadismus zur Reduktion der Knochenbildung und damit zur Osteopenie beitragen¹. Therapie der Wahl umfassen Bisphosphonate zusammen mit Calcium und Vit-D3 zur Verbesserung der Knochendichte¹.

Prognose
Die Leberzirrhose ist trotz diagnostischen Fortschritts durch eine schlechte Lebenserwartung und -qualität geprägt¹⁸. Patienten im Stadium der dekompensierten Leberzirrhose haben eine 85%-ige Mortaltiät in den nächsten 5 Jahren an ihrer Erkrankung zu versterben¹. Das 1-Jahres-Überleben von Patienten mit einem Child-Pugh-Score von A, B und C beträgt 100%, 85% und 35%¹³. Die Prognose ist bei Patienten mit therapierefraktärem Aszites und SPB schlecht¹. Die Mortalitätsraten bei Patienten mit einer alkoholischen Lebererkrankung und Zirrhose sind weitaus höher als bei Patienten mit anderen Formen der Leberzirrhose⁵. Die häufigsten Todesursachen umfassen Leberversagen, Varizenblutung und das HCC¹³.

Prävention/Nachsorge
Aufgrund der zunehmenden Prävalenz der chronischen viralen Hepatitis als auch der alkoholischen / nichtalkoholischen Steatohepatitis und dem damit einhergehenden hohen Risiko für die Entwicklung einer Leberzirrhose sind Prävention und frühzeitige Behandlung dieser Erkrankungen von besonderer Bedeutung¹. Die Impfung gegen Hepatitis A und B ist eine wichtige präventive Maßnahme zur Vermeidung einer Leberzirrhose und damit auch der HCC-Entstehung¹³⁹. Daneben sollte bei erkrankten Patienten eine jährliche Impfung gegen Influenza als auch eine Pneumokokkenimpfung erfolgen, um Komplikationen wie Infektionen weitestgehend einzudämmen⁴. Weiterhin sollten Patienten mit erhöhtem Risiko für die Entwicklung einer Zirrhose aufgrund oben genannter Grunderkrankungen regelmäßige ärztliche Kontrollen wahrnehmen¹. Alkohol und leberschädigende Medikamente sind besonders bei einer vorbestehenden Lebererkrankung zu vermeiden⁹.

Patienten mit einer kompensierten Leberzirrhose sollten in halbjährlichen Abständen zur Blutbildkonrolle und zum Abdomen-Sono beim Arzt vorstellig werden¹. Patienten mit einer dekompensierten Zirrhose sollten in spezialisierten Zentren versorgt werden¹.

Weiterführende Literatur

1. Management of liver cirrhosis between primary care and specialists
   Grattagliano, E. Ubaldi, L. Bonfrate, P. Portincasa; Management of liver cirrhosis between primary care and specialists, World J Gastroenterol 2011 May 14; 17(18): 2273-2282

2. Cirrhosis and Chronic Liver Failure: Part I, Diagnosis and Evaluation
   J. J. Heidelbauch, M.D., M. Sherbondy, M.D., Cirrhosis and Chronic Liver Failure: Part I. Diagnosis and Evaluation, 2006, Downloaded from the American Family Physician Web site at www.aafp.org/afp.

3. Cirrhosis and Chronic Liver Failure: Part II. Complications and Treatment
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4. Pathologie der Leberzirrhose und der portalen Hypertension
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Referenzen

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¹³ Gerd Herold und Mitarbeiter, Innere Medizin 2010

Bearbeiter: Janina Wolf

Letzte Änderung: 30.07.2012