Alveolarproteinose (PAP)

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Definition
Bei der pulmonalen Alveolarproteinose handelt es sich um eine seltene Lungenerkrankung, die durch eine Anhäufung großer Mengen phospholipid- und proteinhaltiger Materialien in den Alveolen der Lungen gekennzeichnet ist.^1,4,6 Die PAP lässt sich in eine kongenitale, sekundäre und idiopathische Form unterteilen.^1,2

Epidemiologie
Die PAP tritt mit einer Inzidenz von ca. 0,36/1000000 und einer Prävalenz von 3,7/1000000 auf, und hat zwei Häufigkeitsgipfel, zum einen in der Neonatalperiode (kongenitale PAP), sowie zwischen dem 30 und 40 Lebensjahr (idopatische und sekundäre PAP).⁴ Die idiopathische Form der PAP betrifft 9 von 10 Patienten und stellt damit die häufigste der drei Formen dar.^1,2 Die sekundäre PAP tritt mit 5-10% etwas seltener auf,² während die kongenitale PAP mit 3% eher zu den Raritäten zählt.² Das Durchschnittsalter bei Diagnosestellung beträgt ca. 39 Jahre.¹ Zwischen Symptombeginn und Diagnose vergehen laut Studien im Mittel bis zur sieben Monate.^1,2 Die Erkrankung ist 2-3 mal häufiger bei Männern als bei Frauen, wobei ca. 72% der Patienten Raucher sind.¹

Pathogenese
In den vergangenen Jahren konnten die der PAP zugrunde liegenden Prozesse zu einem großen Teil aufgeklärt werden. Dabei rückte GM-CSF, ein potenter Stimulator der myeloischen Hämatopoese in den Vordergrund der Forschungen.¹
Lungenepithelzellen dienen als Quelle von GM-CSF.¹ GM-CSF bindet an einen Rezeptor an der Zelloberfläche von Typ II Pneumozyten und Alveolarmakrophagen bestehend aus einer α-und einer β-Kette.¹ Letztere ist zudem ein Bestandteil der Rezeptoren für IL-3 und IL-5.¹ Knockout Mäuse, denen entweder das Gen für GM-CSF fehlte, oder eine selektive Deletion der gemeinsamen β-Kette des GM-CSF/ IL-3/IL-5-Rezeptors, die für eine Bindung von GM-CSF an Makrophagen erforderlich ist, aufzeigten, entwickelten eine Lungenerkrankung, die histologisch der humanen PAP glich,⁵ ohne dabei eine überschießende Hämatopoese zu entwickeln.¹ Darüber hinaus zeigten die Mäuse auch einen Defekt in der Surfactant-Clearance, Anfälligkeit für Infektionen und eine beeinträchtigte Funktion der Alveolarmakrophagen.¹
Es konnte in Rahmen von Studien gezeigt werden, dass eine intrapulmonale exogene GM-CSF Gabe sowie eine Überexpression von GM-CSF zur Besserung der Symptomatik führte.¹
Bei der Mehrzahl der Patienten mit PAP ist der GM-CSF/ IL-3/IL-5-Rezeptor jedoch intakt, und die Expression des GM-CSF Gens sowie die GM-CSF-Produktion sind normal.⁵ Trotzdem ist die GM-CSF-Wirkung auf die Alveolarmakrophagen vermindert und ihre Funktion bei Patienten mit PAP gestört.⁵ Untersuchungen wiesen bei den betroffenen Patienen in der BAL-Flüssigkeit und im Serum einen Autoantikörper gegen GM-CSF nach.^1,5 Dieser bindet an das biologisch aktive GM-CSF und neutralisiert dessen Wirkung.⁵ Das ausbleibende Signal des Zytokins beeinträchtigt einerseits die Surfactant-Clearance durch die Alveolarmakrophagen und andererseits deren Funktion bei der Abwehr von Infektionen.^1,5 Folglich kann die idiopathische PAP als Autoimmunerkrankung eingestuft werden.¹
Zusammenfassend konnte davon ausgegangen werden, dass dem Wachstumsfaktor GM-CSF eine wesentliche Rolle bei der Surfactant-Clearance in den Alveolen zukommt und eine reduzierte Bioverfügbarkeit des Zytokins an der Pathogenese der PAP beteiligt ist.⁵
Die kongenitale PAP ist hingegen auf eine hereditäre Defizienz von SP-B zurückzuführen,⁴ verursacht durch eine Frame-Shift-Mutation im Gen für SP-B 2.³
Bei der sekundären Form der PAP kommen neben externen Noxen auch eine Reihe von Erkrankungen als Auslöser in Frage.¹ Ursachen für eine sekundäre PAP umfassen:

1. Inhalative Noxen (Silikat, Asbestfasern, Molybdän)⁵
2. Exposition gegenüber Insektiziden, Aluminiumstaub, Titanium-Dioxyd und anderen anorganischen Stäuben.⁴
3. Hämatologische Erkrankungen, (vor allem myeloische Leukämie und MDS)
4. HIV-Infektion (AIDS),¹ Hypergammaglobulinämie und IgA-Mangel.⁴
5. “Lysinuric protein intolerance“ (LPI; selten)¹
6. Infektionserkrankungen (Pneumocystis carinii, Mykobakterien, Nocardia, atypische Mykobakternien, Zytomegalievirus)⁵
7. Amyloidose⁵

Makroskopie
Ein ungewöhnlich hohes Eigengewicht der Lunge, welches das Doppelte bis 5fache der Norm betragen kann, ist neben einer gelblichen, von milch- und eiterähnlicher Flüssigkeit bedeckten Schnittfläche die auffälligste makroskopische Veränderung. [6] Nach dem Abstreifen der Flüssigkeit kommen multiple gelblich-weiße Noduli, die meist nur wenige Millimeter messen, zur Darstellung.⁶

Mikroskopie
Histologisch findet sich intraalveolär, ein amorphes eosinophiles feingranuläres Material das reichlich Lipide enthält.²

Es kann auch in terminalen und respiratorischen Bronchiolen lokalisiert sein; im Interstitium hingegen lässt es sich nicht nachweisen.⁶ Das feingranuläre Material stellt sich in der PAS-Färbung rot und in der May-Grünwald-Giemsa Färbung basophil dar, bei Negativität mit Alcanblau.² Mit Ausnahme der kongenitalen PAP lässt sich das feingranuläre intraalveoläre Material zusätzlich mit SP-A anfärben.

Weiterhin sind vor allem in der Lungenperipherie aufgeschwemmte und degenerativ veränderte Makrophagen mit schaumigen Zytoplasmaveränderungen nachweisbar.⁶ Die alveoläre Architektur ist in der Regel normal, manchmal finden sich Verdickungen des Interstitiums bedingt durch Ödembildung, eine lymphozytäre Infiltration oder Hyperplasie der Alveolarmakrophagen.^1,2,4 Nur bei sehr langjährigen progredienten Verläufen lassen sich fibrotische Veränderungen nachweisen.¹

Differentialdiagnose
Differentialdiagnostisch sollten folgende Erkrankungen in Erwägung gezogen und ausgeschlossen werden:

• Chronische Bronchitis¹
• Lungenödem²
• Hypersensitivitätspneumonie³
• organisierte Pneumonie³
• Pneumozystis carinii Pneumonie (PCP)^2,3
• bakterielle Pneumonie³
• interstitielle Pneumonitis³
• Bronchiolitis obliterans³
• ARDS³

Klinik
Die Symptome können schleichend über Jahre verlaufen und beinhalten neben dem Leitsymptom Dyspnoe, die meist erst unter Anstrengung auftritt, noch unproduktiven trockenen Husten, Unwohlsein,¹ und leichtes Fieber.⁴ Gewichtsverlust, Fatique,² Thoraxschmerzen² und Hämoptysen können auftreten, sind aber eher selten.¹
Der klinische Untersuchungsbefund ist meist unauffällig, manchmal finden sich inspiratorische Rasselgeräusche und eine Zyanose.² Ein Drittel der Patienten weisen bei Diagnosestellung bereits Trommelschlegelfinger auf.⁴
Bei der kongenitalen PAP präsentiern sich die Kinder mit Atemnot, die sich bei Gabe von Surfactant und Kortikosteroiden nicht bessert.¹

Diagnostik

• Labor. Bei der idiopatischen Form spielt der Nachweis von Autoantikörpern gegen GM-CSF eine wichtige Rolle.^1,2,4 Bei Patienten mit sekundärer oder kongenitaler PAP sind hingegen keine Auto-AK nachweisbar.⁴ Die Titer korrelieren allerdings nicht mit dem Krankheitsgeschehen.² Da auch 0,3-2% der gesunden Erwachsen niedrigtitrige Auto-AK aufweisen und mit GM-CSF therapierte Patienten ebenfalls Auto-AK bilden können,⁴ eignet sich der Auto-AK Nachweis gegen GM-CSF nur bedingt für die alleinige Diagnosestellung. Weitere nicht spezifische serologische Veränderungen umfassen eine Erhöhung der LDH, deren Konzentration im Gegensatz zu GM-CSF mit der Krankheitsaktivität korreliert⁵, der Tumormarker CEA und dem muzinähnlichen Glykoprotein (KL-6), sowie der Surfactantproteine SP-A und SP-D.⁴ Nach therapeutischen Lavagen kann es zur Normalisierung der genannten Parameter kommen.⁴
• BGA: Leitsypmtom ist eine Hypoxämie, die insbesondere unter Anstrengung auftritt.⁴ Die O2 Sättigung ist erniedrigt.⁴ Der pCO2 liegt meist im Normbereich.⁴
• Lungenfunktion: Primär liegt eine restriktive Ventilationssstörung vor, mit Reduktion der Vital- und Totalkapazität sowie der CO-Diffusionskapazität.^1,2 Daneben findet sich ein erhöhter alveolar-arterieller Sauerstoffgradient (AaDPO2) und eine gesteigerte pulmonale Shuntfraktion.⁵
• Röntgen-Thorax: Im konventionellen Röntgen finden sich in mehr als 50% der Fälle bilaterale symmetrische perihiläre alveoläre Infiltrate mit einer flügelartigen Verteilung, auch “bat´s wing sign“ genannt.⁴ Apikale Lungenabschnitte und die costodiaphramalen Winkel bleiben meist ausgespart.² Die Infitrate können zur Milchglastrübung (Ground-glass-pattern), lineraren, retikulären oder nodulären Verdichtungen und Verschattungen führen.⁴ Es können aber auch multifokale asymmetrische Infiltrationen auftreten.² Lymphknotenvergrößerungen,⁴ Pleuraergüsse, Lungenödeme oder eine Kardiomegalie finden sich in der Regel nicht.^2,5

• HR-CT: Charakteristisch für die adulte PAP sind “crazy paving pattern“.^2,4 Hierbei handelt es sich um milchglasartige Trübungen mit darüber gelegenen interlobären septalen Verdickungen und intralobulären interstitiellen Verdichtungen.^1,2,4 Diese Veränderungen sind hoch charakteristisch für eine PAP, treten aber auch bei Infektionen und Blutungen u.a. auf.²

• BAL: Makroskopisch fällt eine milchig trübe Flüssigkeit auf.^1,4 Lässt man die Flüssigkeit eine Weile stehen, kommt es am Boden zur Bildung eines trüben eingedickten Sediments, mit einem mit einem hellgelben fast durchscheinenden Überstand.¹ Die biochemische Untersuchung der Lungenspülflüssigkeit kann entscheidende Hinweise auf das Vorliegen einer PAP geben.⁴ Bei der konnatalen Form ist das Fehlen von SP-B und die Anwesenheit von pro SP-C charakteristisch für den angeborenen SP-B-Mangel.⁴
• Lungenbiopsie: Reichen die genannten Untersuchungen zur definitiven Diagnose nicht aus, sollte eine Lungenbiopsie zur histologischen und immunhistologischen Diagnostik durchgeführt werden.⁴ Anhäufungen von intraalveolärem Periodic-Acid-Schiff-(PAS-) positivem Material sind typisch, entscheidend ist jedoch der fehlende Nachweis von SP-B und das Vorhandensein von pro-SP-C im Präparat.⁴

Diagnose
Die Kombination aus Klinik, Bildgebung und BAL ist in der Regel ausreichend, um die Diagnose PAP zu stellen.¹

Therapie
Therapie der Wahl ist nach wie vor noch die mechanische Entfernung der phospholipid- und proteinhaltigen Materialien mit Hilfe der kompletten Lungenlavage (whole lung lavage, WLL).¹ Bei der WLL werden die Lungen solange mit 0,9% NaCl Lösung gespült, bis das Bronchialsekret nicht mehr trüb ist.¹ Der Vorgang kann zwischen 2-4h dauern und erfolgt in Vollnarkose.¹ Patienten mit idiopatischer PAP profitieren am meisten von dieser Behandlung.¹ Nach durchgeführter WLL tritt eine sofortige Besserung der klinischen Symptomatik, der radiologischen Befunde, sowie der Lungenfunktion mit einem Anstieg des PO2, der VC, FEV1 und CO-Diffusionskapazität ein.¹ Das mittlere symptomfreie Intervall nach WLL beträgt ca. 15 Monate, kann aber von Patient zu Patient variieren.^1,2 Manche Patienten benötigen im Leben nur eine WLL um beschwerdefrei zu bleiben.¹ Nach zwei durchgeführten WLL erreichen ca. 60% der Patienten eine verbesserte körperliche Belastung.² Eine kleine Zahl der Patienten profitiert jedoch nicht von der Therapie.¹ Dabei gilt, je jünger die Patienten, desto wahrscheinlicher ein schlechteres Therapieansprechen.¹
Bei der kongenitalen Form der PAP ist eine WLL , die Gabe von Surfactant³ und Cortison sowie die Gabe von GM-CSF wirkungslos.¹ Hier kann nur eine frühe Lungentransplantation das Leben des Kindes retten.^1,3 Die Kinder müssen fast immer invasiv beatmet werden, eine Alternative bietet die ECMO (extracorporal membrane oxygenation).³
In Ausnahmefällen kann eine GM-CSF-Applikation bei ausgewählten Patienten Linderung verschaffen.¹ Obwohl die Gabe von GM-CSF im Allgemeinen gut vertragen wird, ist die Ansprechrate in Rahmen von zwei kleineren Studien mit weniger als 50% noch sehr enttäuschend, und damit nicht so effektiv wie die WLL.^1,2
Tritt die PAP als Sekundärerkrankung in Erscheinung, sollte die zu Grunde liegende Erkrankung therapiert werden.¹ Besteht eine Exposition gegenüber inhalativen Noxen, so sollten diese gemieden werden.¹ Neben der Behandlung der Ursache, kann bei Ausbleiben einer Besserung auch noch eine WLL zum Einsatz kommen.¹ Eine GM-CSF- Behandlung ist bei der sekundären PAP nicht gerechtfertigt, da bei den Patienten keine Antikörper nachweisbar sind.¹

Prognose
Die Prognose der kongenitalen PAP ist deutlich schlechter als die der adulten Formen.¹ Bei der idiopathischen PAP werden 5 und 10-Jahres Überlebensraten von 75% und 68% angegeben.¹ Der einzig negative prognostische Faktor bei der PAP ist ein Alter unter 5 Jahren. Die 5-Jahres Überlebensrate nach Diagnosestellung beträgt hier nur 14%.¹ Die Mortalitätsrate bei konventioneller Therapie sogar 100% ³ 80% der Todesfälle treten in den ersten 12 Monaten ein.³ Die Lungentransplantation ist die einzige Aussicht auf Überleben.³ Zu einer erhöhten Mortaltität kommt es aber auch in einem Alter > 39 Jahre, diese ist aber nicht kankheitsspezifisch.¹ Es ist anzunehmen, dass hierfür u.a. komplizierende Infektionen verantwortlich sind. Obwohl Raucher ein höheres Risiko haben, an der PAP zu erkranken, hat diese inhalative Noxe keinen Einfluss auf das Überleben.¹
Bei einem langjährigen progredienten Verlauf der Erkrankung kann sich im weiteren Verlauf eine Lungenfibrose entwickeln.¹ Versterben Patienten direkt an den Folgen der PAP, so umfassen die beiden häufigsten Todesursachen respiratorisches Versagen (80%) und Pneumonie (20%).² Das Risiko im Rahmen einer PAP am respiratorischen Versagen zu sterben beträgt in etwa 10-15%¹
Nur in wenigen Fällen kann es zu einer spontanen Remission der Erkrankung kommen.¹

Weiterführende Literatur

1. Rare lung diseases II: Pulmonary alveolar proteinosis
   S.C. Juvet MD, D.Hwang MD PhD, T.K. Waddell MD PhD, G.P. Downey MD, Rare lung diseases II: Pulmonary alveolar proteinosis, Can Respir 2008;15(4):203-210

2. From the Archives of the AFIP Pulmonary Alveolar Proteinosis
   Aletta Ann Frazier, MD et al.,From the Archives of the AFIP Pulmonary Alveolar Proteinosis, RadioGraphics 2008; 28:883–899

3. Aktuelle Entwicklungen in der Pneumologie
   Kroegel C, Reissig A, Bonnet R, Albes JM, Thole H, Ollenschläger G, Wahlers T, Schneider CP, Gillissen A, Costabel U: Aktuelle Entwicklungen in der Pneumologie 2002 – Teil 1. Med Klin 98: 30-56, 2003

Weitere Literatur zum Thema

Referenzen

¹ S.C. Juvet MD, D.Hwang MD PhD, T.K. Waddell MD PhD, G.P. Downey MD, Rare lung diseases II: Pulmonary alveolar proteinosis, Can Respir 2008;15(4):203-210

² Aletta Ann Frazier, MD et al.,From the Archives of the AFIP Pulmonary Alveolar Proteinosis, RadioGraphics 2008; 28:883–899

³ G. Garg, A. Sachdev, D. Gupta, Pulmonary Alveolar Proteinosis, Case Report, Indian Pediatrics, Volume 46 June 17, 2009

⁴ M. Griese, M. Tredano, M. Bahuau, Pulmonale Alveolarproteinose Molekulare Grundlagen und Konsequenzen für Diagnostik und Therapie, Monatsschr Kinderheilkd 2001, 149:1245-1261 Springer Verlag

⁵ C. Kroegel et al., Aktuelle Entwicklungen in der Pneumologie 2002-Teil 1, Med Klin 2003; 98:30–56.

⁶ J. Freyschmidt, M. Galanski, Handbuch diagnostische Radiologie, Bd. 4 Thorax, 2003 Springer Verlag Berlin Heidelberg New York