5.1 Angeborene Stoffwechselstörungen

• Gendefekte mit vererbten oder spontanen Genmutationen
• In der Regel Manifestation in der frühen Kindheit oder Jugend
• Führen zu Störungen im Kohlenhydrat- oder Aminosäure-Stoffwechsel, zu einem intermediären Metaboliten oder Protein oder zu Störungen im Membrantransport.

Angeborene Stoffwechselstörungen sind wichtige Ursachen für Krankheiten in der Pädiatrie, deren frühe Diagnose im Neugeborenenalter zur Vermeidung ernster Komplikationen wichtig ist. Eine genaue Diagnose ist auch erforderlich für die humangenetische Beratung der Eltern, was das Risiko bei weiteren Schwangerschaften betrifft. Die Folgen angeborener Stoffwechselstörungen sind meist chronische Leiden, deren kausale Therapie nicht möglich ist, da keine externe Ursache vorliegt, die beseitigt werden kann.

Angeborene Stoffwechselerkrankungen betreffen einzelne Genmutationen, die das Fehlen oder den Mangel eines Enzyms oder die Synthese eines defekten Proteins zur Folge haben. Stoffwechselstörungen, die auf Genmutationen zurückgehen, treten in etwa 1% aller Geburten auf. Hierbei gibt es deutliche geographische Unterschiede in der Häufigkeit der Mutationen bzw. der Stoffwechselerkrankungen. Als Beispiel sei die Häufung der α-Thalassämie in der Mittelmeerregion, oder die Sichelzellanämie in Afrika genannt. Beide Erkrankungen sind genetisch bedingt (autosomal rezessiv vererbt) und führen zu einer fehlerhaften Hämoglobinsynthese. Die geographische Häufigkeit spiegelt die Prävalenz der jeweiligen Gendefekte in verschiedenen Populationen wieder.

Es gibt vier mögliche Folgen angeborener Stoffwechselstörungen:

• Akkumulation eines intermediären Stoffwechselproduktes (z.B. Homozysteinsäure bei der Alkaptonurie)
• Fehlen des Endproduktes eines Stoffwechselweges (z.B. Melanin bei Albinos)
• Synthese eines fehlerhaften Endproduktes (z.B. Hämoglobin S bei der Sichelzellanämie)
• Fehler beim intrazellulären Transport (z.B. α1-Antitrypsin Mangel).

Je nach Stoffwechselweg hat die Akkumulation eines intermediären Stoffwechselproduktes zum Beispiel toxische oder hormonelle Effekte zur Folge. Bei manchen Stoffwechselerkrankungen reichern sich auch die Metabolite in den Zellen, in denen sie synthetisiert wurden, an, wodurch es zu einer Vergößerung und einem Funktionsverlust der Zellen insgesamt kommt. Ein Beispiel hierfür sind Glykogen-Speicherkrankheiten (z.B. M. Gaucher). Andere angeborene Stoffwechselerkrankungen führen zur Synthese eines Proteins mit fehlerhafter Funktion. Ein Beispiel hierfür ist die Substitution nur einer einzigen Aminosäure in einem großen Protein (z.B. bei Hämoglobinopathien).