5.1 Angeborene Stoffwechselstörungen

---

• Gendefekte mit vererbten oder spontanen Genmutationen
• In der Regel Manifestation in der frühen Kindheit oder Jugend
• Führen zu Störungen im Kohlenhydrat- oder Aminosäure-Stoffwechsel, zu einem intermediären Metaboliten oder Protein oder zu Störungen im Membrantransport.

Angeborene Stoffwechselstörungen sind wichtige Ursachen für Krankheiten in der Pädiatrie, deren frühe Diagnose im Neugeborenenalter zur Vermeidung schwerwiegender Komplikationen wichtig ist. Eine genaue Diagnose ist auch für die humangenetische Beratung der Eltern erforderlich. Sie erlaubt unter anderem auch eine Bewertung des Risikos bei weiteren Schwangerschaften. Die Folgen angeborener Stoffwechselstörungen sind meist chronische Leiden. Mit wenigen Ausnahmen (Enzymersatztherapie) ist keine kausale Therapie möglich ist, da der Defekt selbst nicht beseitigt werden kann.

Angeborene Stoffwechselerkrankungen betreffen einzelne Gene. Die pathologischen Varianten haben das Fehlen oder den Mangel eines Enzyms oder die Synthese eines defekten Proteins zur Folge. Stoffwechselstörungen, die auf Genmutationen zurückgehen, treten bei etwa 1% aller Geburten auf. Hierbei gibt es häufig erhebliche geographische Unterschiede in der Prävalenz der Mutationen bzw. der Stoffwechselerkrankungen. Als Beispiel sei die Häufung der α-Thalassämie in der Mittelmeerregion oder die Sichelzellanämie in Afrika genannt. Beide Erkrankungen sind genetisch bedingt (autosomal-rezessiv vererbt) und führen zu einer fehlerhaften Hämoglobinsynthese.

Es gibt vier mögliche Folgen angeborener Stoffwechselstörungen:

• Akkumulation eines intermediären Stoffwechselproduktes (z.B. Homozysteinsäure bei der Alkaptonurie)
• Fehlen des Endproduktes eines Stoffwechselweges (z.B. Melanin bei Albinismus)
• Synthese eines fehlerhaften Endproduktes (z.B. Hämoglobin S bei der Sichelzellanämie)
• Fehler beim intrazellulären Transport (z.B. α1-Antitrypsin Mangel).

Je nach Stoffwechselweg hat die Akkumulation eines intermediären Stoffwechselproduktes zum Beispiel toxische oder hormonelle Effekte zur Folge. Bei manchen Stoffwechselerkrankungen reichern sich auch die Metabolite in den Zellen, in denen sie synthetisiert wurden, an, wodurch es zu einer Vergrößerung und einem Funktionsverlust der Zellen kommen kann. Ein Beispiel hierfür sind Glykogen-Speicherkrankheiten (z.B. M. Gaucher). Andere angeborene Stoffwechselerkrankungen führen zur Synthese eines Proteins mit fehlerhafter Funktion. Ein Beispiel hierfür ist die Substitution nur einer einzigen Aminosäure in einem großen Protein (z.B. bei Hämoglobinopathien).