Hodgkin-Lymphom

Morphologie

• charakteristisch: große einkernige Hodgkin- und mehrkernige Reed-Sternberg-Zellen
• Reed-Sternberg-Zellen besitzen mindestens zwei große prominente Nukleolen, die sog. „Eulenaugen-Zellen“, und ein basophiles Zytoplasma
• die RS-Zellen müssen mindestens zwei Nukleoli in zwei separaten Membranen aufweisen, da die mononukleäre Variante als Hodgkin-Zellen bezeichnet werden
• dazu gehört das entzündliche Begleitinfiltrat: Lymphozyten, Plasmazellen, Makrophagen, Epitheloidzellen, neutrophile und eosinophile Granulozyten
• die verschiedenen Subtypen des Hodgkin Lymphoms werden bestimmt durch:
  • die Anzahl von Hodgkin- und Reed-Sternberg-Zellen (i.d.R. 0.1-10%)
  • die Zusammensetzung des begleitenden Zellinfiltrats
  • das Wachstumsmuster

Klinik
Das Hodgkin-Lymphom befällt primär Lymphknoten und breitet sich von dort über verschiedene LK-Stationen aus. Es kommt daher oft zu prominenten, nicht druckdolenten LK-Schwellungen (Halsbereich 60%). Von einer „B-Symptomatik“ spricht man bei Leistungsabfall, Juckreiz, „Alkoholschmerz“ (Schmerz in betroffenen LK nach Alkoholkonsum). Sekundär befallen werden meist die Milz, das Knochenmark und die Leber (klinisch: Hepatosplenomegalie). Die Prognose ist stadienabhängig, bei den aktuellen Therapiemöglichkeiten können allerdings 95% der Patienten in eine komplette Remission gebracht und ca. 90% langfristig geheilt werden.

Die Stadieneinteilung erfolgt nach Ann Arbor, wobei die Lokalisation (ober- oder unterhalb oder beidseits des Zwerchfells) eine wichtige Rolle spielt:

• Stadium 1: Befall einer LK-Region oder extralymphat. Region
• Stadium 2: Befall von zwei benachbarten LK-Regionen auf einer Seite des Zwerchfells, zusätzlicher Befall einer extralymphat. Region
• Stadium 3: Befall von LK-Regionen oder extralymphat. Lokalisat. ober- und unterhalb des Zwerchfells
• Stadium 4: disseminierter extralymphat. Befall mit oder ohne LK

Differentialdiagnose:

• CLL
• Follikuläres Keimzentrumslymphom
• Multiples Myelom
• DLBCL = diffuses großzelliges B-Zell-NHL
• Mantelzell-Lymphom

1. CLL
   • wird meistens erst im fortgeschrittenen Stadium festgestellt
   • charakteristisch: periphere LK-Schwellungen, diffuser KM-Befall, leukämisches BB
   • durch KM-Befall kommt es zu Anämie, Thrombozytopenie, Leukozytopenie mit Leistungsminderung, Blutungsneigung und Infektanfälligkeit
2. follikuläres Keimzentrumslymphom
   • häufigster NHL-Typ, meist erst fortgeschritten bemerkt
   • bei ca. 1/3 KM-Infiltration
   • vergrößerte periphere und zentrale LK und Milz
   • selten leukämisches Bild oder B-Symptomatik, außer LK-Vergrößerung sind Pat. eher asymptomatisch
3. Multiples Myelom
   • intensive Knochenschmerzen, pathologische Frakturen
4. DLBCL = diffuses großzelliges B-Zell-NHL
   • Patienten präsentieren typischerweise eine sich schnell vergrößernde Masse, nodal oder extranodal
   • Klinik: das zentroblastische Lymphom ist in seiner Prognose günstiger als das immunoblastische Lymphom
5. Mantelzell-Lymphom
   • wird oft erst im fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert, wenn das KM bereits beteiligt ist
   • ca. die Hälfte der Patienten zeigt eine B-Symptomatik
   • Lymphadenopathie, Hepatosplenomegalie mit oft massiver Splenomegalie
   • unter den niedrig-malignen Lymphomen hat es die ungünstigste Prognose
   • eine Heilung ist durch konventionelle RChT nicht möglich

II. Morphologie

Morphologie der DD

1. Follikuläres Keimzentrumslymphom
   • neoplastische Proliferation der Keimzentrumszellen (Zentrozyten, Zentroblasten)
   • gleichzeitiges Vorkommen von nichtneoplastischen follikulären dendritischen Zellen und T-Zellen
   • Lymphom imitiert Keimzentren
   • neoplastische Follikel sind dicht gepackt ohne Mantelzonen
   • sind Blasten in dichteren Herden angeordnet, kann dies einen Übergang zu Grad III bedeuten
2. Multiples Myelom
   • im peripheren Blut: in fortgeschrittenen Stadien Anämie oder Panzytopenie
   • KM: Infiltration durch neoplastische Plasmazellen, morphologische Ähnlichkeit zu reifen Plasmazellen; große Ansammlungen im Gegensatz zu reaktivem Geschehen (5-6 Zellen um die Arteriolen)
   • KM: Verdachtsdiagnose, wenn die tumuröse Masse an Plasmazellen bereits KM verdrängt, ab 30% Verdrängung ist die Diagnose wahrscheinlich
   • Knochen: ausgeprägte Veränderungen mit Resorptionslakunen und Aktivierung der Osteoklasten
3. DLBCL = diffus großzelliges B-Zell-NHL
   • Sammelbegriff für mehrere morphologische Varianten (zentroblastisch, immunoblastisch, anaplastisch, T-Zell-/Histiozytenreich)
   • zerstört diffus die Architektur der nodalen oder extranodalen Struktur
   • das perinodale Gewebe wird oft infiltriert; gelegentlich lassen sich breite oder feine sklerosierte Bänder beobachten
   • das DLCBL besteht aus großen, transformierten lymphatischen Zellen, die in verschiedene morphologische Varianten eingeteilt werden können, wobei das Zentroblastische Lymphom am häufigsten vorkommt
4. Zentroblastisches Lymphom:
   • Ursprungspopulation: Zentroblasten des Keimzentrums
   • diffuse Infiltration der Lymphknoten durch Zentroblasten
   • Zentroblasten: helle, rundliche Kerne; 2-3 meist randständige Nukleolen
   • Tumorzellen tragen B-Zell-Antigene CD20 und CD79a
   • bei ca. 1/3 der Fälle liegt die charakteristische Translokation t(14;18) vor
5. Immunoblastisches Lymphom
   • homogene Infiltrate aus Immunoblasten, nur wenige Zentroblasten
   • Ursprungspopulation: extrafollikuläre B-Blasten
   • Immunoblasten: große Zellen, rundlich-ovaler Kern, solitärer und zentraler Nukleolus, breites basophiles Zytoplasma
   • Immunoblasten produzieren zytoplasmatische Immunglobuline; sekundäre immunoblastische Lymphome sind überwiegend CD5-positiv; keine spezifische chromosomale Veränderung
   • Klinik: das zentroblastische Lymphom ist in seiner Prognose günstiger als das immunoblastische Lymphom
6. Mantelzell-Lymphom
   • knotige oder diffuse Infiltrate durch zentrozytenähnliche Zellen ohne Nachweis von Blasten
   • Ursprungsort der Tumorzellen ist der Follikelmantel
   • die Zellen sind mittelgroß mit unregelmäßig geformtem Kern, der Zytoplasmasaum ist schmal und oft nicht erkennbar
   • im Gegensatz zum follikulären Lymphom finden sich keine neoplastischen Blasten

III. Immunhistochemie

• In fast allen Fällen sind Hodgkin-Reed-Sternberg-Zellen positiv auf CD30, auf CD15 mehrheitlich (75-85%) und reagieren meist negativ auf CD45 und fast immer negativ auf J chain, CD75 und Makrophagen- spezifische Marker
• der Nachweis, daß das Lymphom zur B-Zell-Reihe gehört, kann durch das B-Zell-spezifische Aktivatorprotein BSAP erbracht werden (ca. 90% der Fälle)
• charakteristisch ist das Fehlen des Transkriptionsfaktors Oct2 und/oder seines Co-Aktivators BOB.1
• klassische Hodgkin-Lymphome mit vielen neoplastischen Zellen ähneln sehr dem ALCL (anaplastic large cell lymphoma); da das ALCL konstant negativ auf BSAP ist, kann es dadurch als Hodgkin-Lymphom identifiziert werden
• auch das EBV-assoziierte LMP1 (latent membrane protein) deutet auf ein HL hin

1. CLL
   • Tumorzellen exprimieren CD5, CD19, schwach CD20, CD23 und sind CD10 negativ ebenso wie für Cyclin D1
   • zur Unterscheidung zum Mantelzell-Lymphom sind die Marker CD23 und Cyclin D1 gut
2. Follikuläres Keimzentrumslymphom
   • charakteristisch sind die Expression von CD10 und die fehlende Expression von CD5 und CD23
   • neoplastische, im Gegensatz zu reaktiven Keimzentrumszellen, exprimieren das bcl-2 Onkogen, was in 90% der Fälle durch eine Translokation t(14;18) verursacht wird
3. DLBCL = diffus großzelliges B-Zell-NHL
   • es können B-Zell Marker wie CD19, CD20, CD22 und CD79a exprimiert werden, kommt aber nicht immer vor
   • Immunglobuline werden in 50-75% der Fälle nachgewiesen (IgM> IgG > IgA)
4. Mantelzell-Lymphom
   • die Lymphomzellen exprimieren CD5, aber weder CD23 noch CD10
   • zwischen ihnen spannt sich ein Netzwerk von follikulären dendritischen Zellen
   • charakteristisch ist die Translokation t(11;14); dadurch kommt es zur Überexpression eines Fusionsproteins (bcl-2 oder Cyklin D1), das eine Rolle bei der Zellteilung spielt
5. Burkitt-Lymphom
   • kohäsiv wachsende mittelgroße Blasten mit hoher Proliferationsrate -> viele Mitose-Figuren
   • dichte, kompakte, monoton erscheinende Zellverbände mit schmalem, tief basophilem Zytoplasma und rundlichen Kernen mit mehreren meist zentralen Nukleolen
   • Infiltrat diffus von phagozytierenden Makrophagen durchsetzt => Sternhimmelbild!!!
6. Burkitt-Lymphom
   • Tumorzellen exprimieren IgM und B-Zell assoziierte Antigene wie z.B. CD19, CD20, CD10 und BCL6
   • die Expression von CD10 und BCL6 deuten auf einen germinalen Ursprung der Tumorzellen
   • nahezu 100% der Zellen sind positiv für Ki-67
   • infiltrierende T-Zellen sind seltener als große B-Zell-Lymphome