2.3 Apoptose

Die Apoptose (der programmierter Zelltod) ist der Mechanismus für das geordnete Absterben einer einzelnen Zelle. Das Gegenteil der Apoptose ist die Nekrose, die zum ungeordneten Zelltod führt. Die molekulare Grundlage der Apoptose ist ein in jeder Zelle multizellulärer Organismen angelegtes Programm, das durch verschiedene extra- oder intrazelluläre Stimuli aktiviert werden kann und zum geordnetern Absterben der Zelle führt, ohne dass eine lokale Entzündungsreaktion ausgelöst wird.

Rezeptoren (extrinsischer Signalweg)

Die Interaktion von membranständigen Apoptose-Rezeptoren und deren entsprechenden Liganden ist ein extrem gut kontrollierter Mechanismus, um rasch und selektiv über Leben und Tod einer einzelnen Zelle in höheren Organismen entscheiden zu können. Eine ganze Reihe von Rezeptoren ist in der Lage ein Zelltodsignal in die Zelle zu übermitteln. Am besten sind bisher Todesrezeptoren der Tumornekrosefaktor-(TNF-) Rezeptorenfamilie untersucht, die über eine intrazelluläre homologe Todesdomäne verfügen. Unter Vermittlung von Adaptermolekülen kommt es zur Aktivierung einer Gruppe proteolytischer Enzyme, der Caspasen und zur Aktivierung der Zelltodmaschinerie.

Extrinsischer Pathway: Aktivierung von Caspase 8 durch Liganden von Todesrezeptoren, wie Fas oder TNFR1. Dann BCL2 vermittelter CytC Release, Caspase 9 Aktiverung und Caspase 3 Aktivierung. CAD Aktivierung.

Intrinsischer Pathway: Mitochondrienzertstörung und BCL2 vermittelter CytC Release. Dadurch Caspase 9 Aktiverung und Caspase 3 Aktivierung. CAD Aktivierung.

Caspasen, Schaltstellen des Apoptoseprogramms

Im Zentrum der apoptotischen Maschinerie steht mit den Caspasen eine Gruppe von Proteasen, die sowohl an der Regulation als auch an der Exekution des Zelltods entscheidend beteiligt sind. Caspasen besitzen ein Cystein im aktiven Zentrum und erkennen ihre Substrate stets an einem Aspartat.

Caspasesubstrate

Das am besten charakterisierte Caspasesubstrat ist PARP (PolyAdenosindiphosphat-
Ribose-Polymerase), welches sehr früh in zwei Fragmente zerschnitten wird. PARP ist ein ATP-abhängiges DNA-Reparaturenzym, dessen Zerstörung notwendige Reparaturmechanismen unterbindet.

Regulatorproteine der Apoptose: bcl2-Familie

Die Proteine der bcl2-Familie spielen neben den rezeptorbindenden Adaptermolekülen eine zentrale Rolle bei der Regulation der Apoptose. Alle Mitglieder besitzen mindestens eine der vier hochkonservierten Proteindomänen,
die im prototypischen Familienmitglied bcl-2 vorhanden sind. Deshalb werden diese Domänen auch bcl2-Homologie-Domänen (BH-Domänen) genannt. Die bcl2-Familie kann in zwei Gruppen unterteilt werden: pro- und anti-apoptotische
Familienmitglieder. Zu den anti-apoptotischen Mitgliedern gehören bcl-2 und bcl-XL, zu den pro-apoptotischen Familienmitgliedern Bax und Bak.

Klinische Bedeutung

Bei vielen Krankheitsbildern spielt die Apoptose eine wichtige, wenn nicht zentrale Rolle in der Pathophysiologie. Dazu zählen Infektionen, Sepsis, Autoimmunerkrankungen und Neoplasien. Neuere pharmakologische Therapieansätze (z.B. PARP-Inhibitoren) greifen in die Mechanismen der Apoptose ein.

Weitere Formen des programmierten Zelltods

Mittlerweile wurden auch Formen einer programmierten Nekrose beschrieben. Hierzu zählen u.a. die Nekroptose, die Pyroptose, die Ferroptose, die Alkaliptose und Parthanatos.